Manifestari psihiatrice in sindromul Cushing

Sindromul Cushing este un exces endogen de cortizol. Poate fi asociat sau nu cu hipersecreție de aldosteron sau hormoni androgeni, aceste două tipuri de hormoni provenind din glanda corticosuprarenală.

Există două tipuri de sindrom Cushing:
1. Dependent de ACTH, caz în care leziunea este la nivelul hipofizei anterioare (adenohipofizei). Acest tip de sindrom Cushing se numește și boală Cushing și poate fi determinat de către un adenom hipofizar care secretă ACTH (adenocorticotropină), hormon stimulant pentru glanda suprarenală care sub influența cantităților mari de ACTH va produce cortizol în exces, sau de o hipersecreție de CRH (Cortisol Releasing Hormone) care se secretă la nivel hipotalamic și care stimulează secreția de ACTH a adenohipofizei, care la rândul său va stimula secreția de cortizol din glanda suprarenală.
2. Independent de ACTH. În acest caz leziunea se află la nivelul glandei suprarenale care secretă cortizol în exces, fără să mai fie supusă influențelor adenohipofizară și hipotalamică. În acest caz cortizolul plasmatic va fi extrem de crescut, în timp ce ACTH-ul va fi foarte scăzut sau chiar supresat, opus față de Boala Cushing în care ACTH-ul este foarte crescut, determinând la rândul său creșterea nivelului plasmatic de cortizol.

Există și sindrom Cushing iatrogen prin administrarea de analogi de ACTH în insuficiențele suprarenale, sau de administrarea de corticoizi (prednison, dexametazonă, hidrocortizon).
Sindromul Cushing Iatrogen a înregistrat o creștere în ultimul deceniu datorită numeroaselor boli autoimune și reumatologice care se tratează cu glucocorticoizi.

Astmul este de asemenea o boală în care administrarea de glucocorticoizi este frecventă, putând determina hipercorticism iatrogen.

Incidența sindromului Cushing în Statele Unite este destul de mare, 1-5 cazuri noi la 1 milion de locuitori pe an, pentru România neexistând încă statistici valabile în ce privește acest sindrom [1].
Sindromul Cushing se poate prezenta cu diferite tipuri de simptome, dintre care este extrem de cunoscut aspectul fizic Cushingoid cu obezitate abdominală, față în lună plină, miopatie proximală, vergeturi și rezistență la insulină.

Foarte frecvent însă, sindromul Cushing se prezintă cu manifestări psihiatrice variate, în lipsa oricăror altor simptome organice, manifestări psihiatrice care sunt trecute cu vederea de foarte mulți medici care nu cunosc amplitudinea problemei. Orice psihiatru care încearcă să diagnosticheze un bolnav cu simptome precum paranoia, depresie, deficit mental și deficit de concentrare, tulburare bipolară și iritabilitate excesivă trebuie să aibă în vedere diagnosticul diferențial cu sindromul Cushing. O altă boală endocrinologică ce dă manifestări psihiatrice este hipertiroidismul, care trebuie de asemenea luat în considerare. [2]

Fiziopatologie

Manifestările psihiatrice din sindromul Cushing sunt legate de excesul de glucocorticoizi și de creșterea semnalizării intracelulare la nivelul receptorilor pentru glucocorticoizi din creier. Cea mai mare densitate de receptori pentru glucocorticoizi la nivel cerebral o au neocortexul și hipocampul, de aici pornind tulburările de memorie cu care se confruntă bolnavii.
Pe măsură ce boala progresează iar nivelul de cortizol crește, apare un down-regulation al receptorilor pentru glucocorticoizi din creier (scade afinitatea acestora pentru cortizol, receptorii nemaireacționând la concentrații foarte mari de hormon) și apare depresia ca manifestare psihiatrică principală. S-a raportat asocierea down-regulationului acestor receptori cu scăderea nivelului de serotonină și creșterea nivelului de dopamină la nivel cerebral. [2]

Evaluare clinică și psihiatrică

Manifestările psihiatrice sunt puse în evidență înainte de începerea tratamentului, întrucât tratamentul sindromului Cushing, prin scăderea nivelului de cortizol le ameliorează semnificativ. Pentru diagnostic se va realiza întâi o evaluare clinică a sindromului Cushing pentru a se certifica gravitatea acestuia prin următoarele teste: ritm circadian al cortizolului, dozarea cortizolului liber urinar, testul de supresie la dexamentazonă 2x2 și 8x2 (ultimul diferențiază sindromul Cushing dependent de ACTH de sindromul Cushing ACTH independent) și nivelul de ACTH după testul de stimulare la Metirapon. Metiraponul este un medicament care blochează sinteza de cortizol prin inhibarea 11beta hidroxilazei și care se folosește în tratamentul sindromului Cushing în vederea scăderii nivelului de cortizol plasmatic.
La evaluarea psihiatrică simptomele vor fi clasificate în vegetative, afective și cognitive. Există diverse chestionare și teste de comportament care studiază serii de itemi/simptome/fapte raportate și/sau observate de către pacient și examinator și se realizează pe baza acestora scale în funcție de calitatea, intensitatea și frecvența simptomelor respective. Fiecare simptom/semn psihiatric raportat de pacient și observat de către examinator se va evalua prin scorul dat de pacient în ce privește intensitatea simptomului pe o scală de la 1 la 4, mental status examination (un test care evaluează capacitatea cognitivă și memoria) și un examen psihiatric amănunțit cu o anamneză în ce privește istoricul psihiatric al pacientului și eventualele boli psihice din familia acestuia (depresie, schizofrenie, tulburare bipolară).
S-a observat că pacienții cu sindrom Cushing și cu manifestări psihiatrice accentuate precum depresie, iritabilitate, paranoia prezentau și manifestări vegetative acentuate precum diaforeză (transpirații difuze, abundente), tremor și hiperexcitabilitate. Simptomele psihiatrice observate trebuie corelate cu analizele hormonale și mai precis cu nivelul cortizolului liber urinar, nivelul ACTH-ului plasmatic și cu ritmul circadian al cortizolului (în mod normal cortizolul are un maxim de ascensiune la ora 8 dimineața și un minim de secreție la ora 11 seara). Nivelul maxim al ACTH-ului se înregistrează în jurul orei 4 dimineața. [ 1], [3].

Manifestări psihiatrice raportate

Sunt extrem de frecvente, cel mai adesea la debut și sunt trecute neobservate. Din 100 de pacienți cu sindrom Cushing, toți raportează ca simptom astenia musculară și psihică, 86% sunt iritabili, 83% raportează afectarea memoriei, 74% suferă de depresie și 70% au libidoul scăzut. Acestea sunt cele mai frecvente simptome la care se adaugă: confuzia, dezorientarea, mania, paranoia, insomnia, tulburarea bipolară, halucinațiile vizuale și auditive, anorexia, apatia, stuporul, furia exagerată și episoadele psihotice similare celor din schizofrenie. [3].
În continuare vor fi prezentate succint cele mai importante manifestări psihiatrice în sindromul Cushing și boala Cushing.

Iritabilitatea și furia necontrolată

Sunt primele simptome psihiatrice care apar în marea majoritate a cazurilor și debutează odată cu creșterea în greutate și înainte de dezvoltarea celorlaltor manifestări fizice caracteristice sindromului Cushing (telangiectazii, vergeturi, hipotrofie musculară), prin urmare sunt ușor trecute cu vederea, pacientul fiind de cele mai multe ori trimis către medicul psihiatru care va recomanda tratament de profil în principal cu sedative, foarte frecvent prescris în România fiind Lexotanilul.
Pacienții sunt incapabili să se controleze în situații mai dificile, își pierd răbdarea și devin foarte sensibili la factorii perturbatori externi precum zgomotele sau așteptarea rîndului la controlul medical.
Nu își mai pot controla cuvintele și simt nevoia să distrugă lucruri. Spre deosebire de bolile psihice care asociază aceste simptome, pacienții sunt conștienți de incapacitatea de a se controla și sunt permanent stăpâniți de teama că și-ar putea pierde controlul în situații potrivite. De cele mai multe ori, la serviciu sau în societate aceștia se comportă normal, însă apropiații și familia raportează modificarea personalității bolnavului care a devenit de la un timp extrem de iritabil și continuă să ia în greutate în ciuda avertismentelor cu privire la pericolul obezității. De menționat este însă că pacienții cu sindrom Cushing iau în greutate datorită dezechilibrului hormonal datorat de creșterea cortizolului care este un hormon anabolic pe metabolismul lipidic, o dietă dezechilibrată și bogată în zaharuri și grăsimi accelerând simțitor acest proces. [2]

Depresia

Este de cele mai multe ori asociată cu anxietate și atacuri de panică și se datorează în principal down-regulationului receptorilor pentru glucocorticoizi de la nivelul sistemului nervos central și disfuncționalității axei hipotalamo-hipofizare-corticosuprarenaliene.
Trei sferturi din pacienții cu Cushing suferă de depresie. Se trezesc deprimați, iar starea de tristețe nu se ameliorează pe parcursul zilei. Izbucnesc în plâns frecvent și spontan, de cele mai multe ori fără un motiv aparent, sau dacă există un motiv reacția pacientului este total exagerată. 6% dintre acești pacienți cu depresie relatează că se gândesc la sinucidere frecvent, dar nu au curajul să acționeze, în timp ce 2% au avut deja tentative documentate clinic de sinucidere, toate episoadele având loc după debutul sindromului Cushing.
Apare și retragerea socială în principal din cauza anxietății. O foarte mare parte dintre pacienții anxioși au teamă de a interacționa cu persoane străine inclusiv în mediul online și la telefon, le este teamă să comande mâncare la un restaurant și suferă de agorafobie (frica de spații largi, deschise și de interacțiunea socială în aceste spații precum supermarketuri, aeroporturi sau mall-uri).
Postmortem, la pacienții care s-au sinucis s-a descoperit o densitate extrem de scăzută a receptorilor de glucocorticoizi din cortexul frontal.
Depresia din sindromul Cushing este diferită de depresia idiopatică, ultima fiind apanajul psihiatriei și tratându-se strict cu antidepresive. Spre deosebire de pacienții deprimați ca urmare a unui dezechilibru între serotonină și noradrenalină de cauză necunoscută sau asociat cu diverse anomalii cerebrale și cu alte boli psihiatrice, pacienții deprimați cu sindrom Cushing nu renunță complet la hobby-uri și la relațiile sociale și interpersonale, iar durata unui episod depresiv nu depășește în general 3 zile.
În sindromul Cushing, mai ales la debut se pot întâlni alternanțe iritabilitate/manie/agresivitate-depresie, în acest caz fiind obligatoriu diagnosticul diferențial cu tulburarea bipolară care presupune un tratament total diferit de cel al sindromului Cushing.
S-a dovedit că depresia din Cushing reacționează foarte bine la antidepresive obișnuite, în special antidepresive triciclice, dar este mult ameliorată de tratamentul propriu-zis al excesului de cortizol. [4], [3].

Dificultățile în concentrare

Pacienții nu se mai pot menține atenți în timp ce citesc o carte, se uită la televizor sau sunt implicați într-o conversație, fie ea în viața reală sau în mediul online. Acești pacienți, deși încearcă să își asculte interlocutorul, uită pur și simplu ultimele replici ale acestuia și sunt puși în situația inconfortabilă de a da un răspuns ambiguu sau a pune persoana respectivă să repete. De asemenea, pot utiliza cuvinte incorecte în conversație, uneori nu-și găsesc cuvintele și au goluri de memorie, neamintindu-și decât cu foarte mare dificultate ce au făcut recent.
La persoanele tinere bolnave de Cushing care prezintă aceste manifestări se va face diagnosticul diferențial psihiatric cu ADHD (attention deficit and hyperactivity disorder) și la persoanele mai în vârstă cu demența Alzheimer și demența fronto-temporală.
Alte simptome psihiatrice mai rar întâlnite sunt paranoia și halucinațiile care pun mari probleme de diagnostic diferențial cu schizofrenia (aici istoricul personal și anamneza familială fiind extrem de importante), tulburarea bipolară, dezorientarea temporo-spațială și confuzia.
50% din pacienți au scoruri reduse la Mental Status Examination. [ 3]

Tulburările vegetative

8% din pacienți suferă de lipsa apetitului (anorexie), în timp ce 34% au un apetit foarte crescut. Scăderea libidoului este raportată de majoritatea pacienților și apare foarte devreme, la debut și este în general primul motiv de prezentare la medic în cadrul populației masculine la care pot să apară tot de la debut și tulburări erectile.
50% din pacienți suferă de insomnie. Spre deosebire de insomnia din depresia tipică, în sindromul Cushing apare așa numita late insomnia, pacientul adoarme ușor, dar se trezește în timpul nopții și nu mai poate adormi ulterior. În depresia idiopatică întâlnim early insomnia, cu pacienți care nu reușesc să adoarmă sau adorm foarte târziu, spre dimineață.
În asociere cu tulburările vegetative constatate la debutul bolii, mai apar și episoade depresive sporadice, fără existența unui fond depresiv constituit. [ 2]

Relația dintre simptomele psihiatrice și nivelul de ACTH și cortizol

Scorul de afectare psihiatrică al pacientului cu sindrom Cushing este în corelație directă cu nivelul de cortizol, pacienții cu paranoia și/sau stări confuzionale avînd cele mai ridicate valori hormonale.
Creșterea ACTH-ului este asociată amimult cu stările depresive, asocierea dintre nivelul de cortizol și depresie fiind mai slabă.
Pacienții cu sindrom Cushing ACTH-dependent au un cortizol crescut și un ACTH crescut, iar pacienții cu sindrom Cushing prin adenoame suprarenaliene deci ACTH-independent au un ACTH supresat și un cortizol crescut. Prin compararea a două loturi de pacienți suferinzi de aceste afecțiuni s-a constatat că pacienții cu adenoame suprarenaliene au un scor al depresiei mult mai scăzut față de cei cu Cushing ACTH dependent. O altă dovadă care susține afirmația că depresia este mai asociată cu nivelele crescute de ACTH decât cu nivelele crescute de cortizol este faptul că și în boala Addison (Insuficiență corticosuprarenaliană primară) se întâlnește depresia, fiind asociată cu nivelul foarte crescut de ACTH hipofizar din această afecțiune. [3], [ 4].

Managementul simptomelor psihiatrice

Normalizarea nivelelor de cortizol și ACTH ca urmare a tratamentului sindromului Cushing va duce la îmbunătățirea scorurilor pentru depresie și anxietate, iritabilitatea pacienților scăzând semnificativ. Nu se îmbunătățesc foarte mult ca urmare a tratamentului tulburările de memorie și de concentrare, chiar și tratat pacientul mai experimentând episoade de confuzie. De aceea, pe lângă tratamentul de reducere a cortizolului se recomandă medicamente de stimulare a circulației cerebrale precum Tanakan, Gingko Biloba și Sermion.
Ori de cîte ori este posibil, în cazul în care există o tumoră hipofizară sau un adenom suprarenalian responsabil de excesul de cortizol, se va recurge la terapia chirurgicală care constă în excizia acestor formațiuni tumorale care sunt benigne. Odată excizate acestea în întregime, manifestările psihiatrice vor dispărea.
În cazul în care adenomul hipofizar sau suprarenalian nu poate fi excizat, se va face terapia cu inhibitori enzimatici ai sintezei cortizolului, terapie care va ameliora mult simptomele psihiatrice, dar acesta nu vor dispărea complet, cel mai frecvent fiind menținute depresia, alterarea memoriei și stările de confuzie. [3], [1].