Mutație rară a microgliei ca mecanism de reziliență la Alzheimer: o nouă direcție terapeutică

Un studiu realizat la Universitatea Rutgers și publicat în Nature Neuroscience a analizat, pe o perioadă cuprinsă între 4 și 10 luni în modele murine himerice, relația dintre o mutație rară identificată la persoane cu sindrom Down și protecția microgliei în prezența patologiei Alzheimer. Cercetarea a explorat modul în care această mutație conferă reziliență celulară și protejează țesutul nervos de efectele toxice ale bolii.
Boala Alzheimer rămâne una dintre cele mai devastatoare afecțiuni neurodegenerative, caracterizată prin pierdere cognitivă progresivă. Deși majoritatea strategiilor terapeutice s-au concentrat pe eliminarea proteinelor patologice – precum tau și beta-amiloid – rezultatele clinice au fost limitate, sugerând că protejarea sistemului imunitar al creierului ar putea reprezenta o nouă direcție mai eficientă.

Un fapt remarcabil este că un număr redus de persoane cu sindrom Down, în ciuda acumulării accelerate de proteine toxice, nu dezvoltă niciodată demență. Acest fenomen a condus la ipoteza că anumite variante genetice pot favoriza reziliența microglială. Microglia, celulele imune ale creierului, sunt esențiale pentru eliminarea deșeurilor și menținerea homeostaziei neuronale, iar disfuncția lor contribuie la neurodegenerare.

Echipa de la Rutgers a investigat o mutație rară numită CSF2RB A455D, identificată inițial în celulele imune ale unor persoane cu sindrom Down. Rezultatele acestui studiu oferă o perspectivă inovatoare asupra mecanismelor de protecție împotriva bolii Alzheimer și deschid calea către noi terapii de înlocuire sau modificare a microgliei.

Despre studiu

Obiectivul cercetării

Cercetătorii au urmărit să determine dacă mutația CSF2RB A455D poate modifica în mod fundamental comportamentul microgliei umane în prezența proteinelor patologice asociate Alzheimer, în special tau. Ipoteza era că această variantă genetică ar putea suprima răspunsurile inflamatorii excesive și ar putea menține microglia într-o stare tânără și funcțională.

Modelul experimental

Studiul s-a desfășurat în mai multe etape:

• generarea de microglie umană derivată din celule stem pluripotente, purtătoare sau nu a mutației;
• transplantarea acestor microglie în creierul unor șoareci pentru a crea modele himerice umanizate;
• expu­nerea acestor modele la proteine tau patologice pentru a imita mediul cerebral al Alzheimer.

Microglia provenea atât de la donatori cu sindrom Down, cât și de la persoane din populația generală, ceea ce a permis evaluarea universalității efectului protector.

Funcțiile analizate

În modelele himerice au fost monitorizate:

• răspunsurile inflamatorii ale microgliei, în special semnalizarea interferonului de tip I;
• capacitatea de fagocitoză și eliminare a proteinelor toxice;
• tendința microgliei de a dezvolta semne de îmbătrânire celulară („senescență”);
• impactul asupra neuronilor învecinați;
• interacțiunea dintre microglia mutată și cea nemutată în același mediu cerebral.

Rezultate

Suprimarea inflamației și prevenirea îmbătrânirii microgliei

Microglia purtătoare ale mutației au prezentat o scădere pronunțată a semnalizării prin interferon de tip I după expunerea la tau, reducând semnificativ inflamația care în mod obișnuit accelerează degenerarea. În același timp, aceste celule au păstrat un profil „tânăr”, fără semne de senescență microglială, spre deosebire de celulele nemutate expuse acelorași condiții.

Creșterea eficienței de eliminare a proteinelor toxice

Microglia cu mutația CSF2RB A455D au eliminat mai eficient proteinele tau, prezentând o capacitate fagocitară superioară. Această proprietate a contribuit la protecția neuronilor învecinați, care au menținut funcții sinaptice mai bune în modelele himerice.

Formarea unei populații protectoare dominante

Atunci când microglia mutată și nemutată au fost introduse în același mediu afectat de tau, microglia nemutată a devenit treptat disfuncțională, în timp ce microglia mutată a rămas rezilientă. Cu timpul, celulele modificate au înlocuit populațiile deteriorate, reîmprospătând sistemul imun cerebral.

Această dominanță a fost observată atât în modele derivate din donatori cu sindrom Down, cât și în cele provenite din populația generală, sugerând un potențial terapeutic universal.

Crearea unui subtip microglial protector

Analizele moleculare au arătat că mutația generează o subpopulație distinctă de microglie cu proprietăți unice:

• inflamație redusă;
• capacitate crescută de eliminare a tau;
• stare celulară stabilă și funcțională pe termen lung.

Acest profil se corelează cu protejarea circuitelor neuronale și cu menținerea funcțiilor cognitive la nivelul modelelor experimentale.

Concluzii

Studiul demonstrează că mutația rară CSF2RB A455D conferă microgliei o reziliență remarcabilă în fața patologiei Alzheimer prin reducerea inflamației, menținerea tinereții celulare și creșterea eficienței de curățare a proteinelor toxice. Descoperirea oferă dovada de concept că microglia modificată genetic poate îmbunătăți rezistența creierului la tauopatie.

Aceste rezultate deschid noi direcții terapeutice, inclusiv:

• transplantarea microgliei modificate genetic în creierul pacienților;
• terapii genice care introduc mutația în microglia existentă;
• strategii de reprogramare a microgliei pentru a recrea subtipuri reziliente.

Rezultatele marchează un pas important în înțelegerea biologiei rezilienței la Alzheimer și oferă o nouă perspectivă asupra tratamentelor bazate pe întărirea sistemului imun al creierului, nu doar pe eliminarea proteinelor patologice.