Neoplazii endocrine multiple tip 2 - NEM2

Asocierea carcinomului tiroidian cu feocromocitom poate fi subimpartita in doua sindroame majore. Neoplazia endocrina multipla tip 2A (NEM 2A) este asocierea carcinomului medular tiroidian cu hiperparatiroidism si feocromocitom.

Trei subvariante ale NEM 2A sunt carcinomul medular tiroidian familial (CMTF), NEM 2A in asociere cu amiloidoza cutanata lichenificata si NEM 2A cu boala Hirschsprung.

Neoplazia endocrina multipla tip 2B este combinatia dintre carcinomul medular tiroidian, feocromocitom, neuroame mucoase, ganglioneuromatoza intestinala si trasaturi marfanoide.

Neoplazii endocrine multiple tip 2A

Carcinomul tiroidian medular este cea mai frecnta manifestare. Intreaga dezvoltare a neoplasmului este localizata caracteristic la jonctiunea treimii superioare cu cele doua treimi inferioare ale fiecarui lob al glandei tiroide si apare in relief, sub forma de leziuni alb-cretoase spre galben; tumorile mai mari de 1 cm sunt frecvent asociate cu metastaze locale sau la distanta. Tumora se dezvolta de obicei in copilarie, incepand ca o hiperplazie a celulelor C sau a celulelor producatoare de calcitonina ale tiroidei. Masurarea nivelului calcitoninei serice dupa injectarea unui stimulator al eliberarii precum calciul sau pentagastrina face posibila diagnosticarea tulburarii cand probabilitatea existentei metastazelor este scazuta.

Feocromocitomul se produce la aproximativ 50% din pacientii cu NEM 2A si provoaca simptome tipice incluzand palpitatii, nervozitate, dureri de cap si uneori transpiratie.

Aproape jumatate din tumori sunt bilaterale. Mai mult de 50% din pacientii care au avut suprarenalectomie unilaterala dezvolta un feocromocitom in glanda contralaterala dupa o perioada de 10 ani.

O a doua caracteristica a acestor feocromocitoame este cresterea disproportionata a secretiei epinefrinei fata de cea a norepinefrinei. Pacientii cu anomalii minime ale secretiei epinefrinei pot fi asimptomatici. In sfarsit, invazia capsulara este comuna in feocromocitomul asociat cu NEM 2, dar complicatia maligna este rara.

Hiperparatiroidismul primar se produce la 15 pana la 20% din pacienti, cu un varf de incidenta in decada a treia si a patra de viata. La cateva familii, hiperparatiroidismul apare timpuriu si poate fi semnificativ. Prezentarea clinica a hiperparatiroidismului nu difera de cea din alte forme de hiperparatiroidism primar ,nefrolitiaza renala fiind frecventa.

Diagnosticul este stabilit prin gasirea hipercalcemiei, hipofosfatemiei, hipercalciuriei si a unei concentratii serice crescute a hormonului paratiroidian. Hiperplazia paratiroidiana multiglandulara este cea mai comuna constatare histologica, desi la boala de lunga durata pe hiperplazie pot fi suprapuse modificari adenomatoase.

Neoplazia endocrina multipla tip 2B
 
Asocierea dintre carcinomul medular tiroidian, feocromocitom, neuroamele mucoase, habitusul marfanoid si absenta hiperparatiroidisinului este denumita NEM 2B.

Carcinomul medular tiroidian din NEM 2B se dezvolta mai precoce si este mai agresiv fata de cel din NEM 2A. Boala metastatica a fost descrisa inainte de varsta de 1 an iar decesul se produce frecnt in a 2-3 a decada de viata. Totusi, prognosticul nu e invariabil nefavorabil, chiar la pacientii cu boala metastatica: exista un numar de familii cu multiple generatii cu aceasta tulburare.

Feocromocitomul se produce la mai mult de jumatate din pacientii cu NEM 2B si nu difera semnificativ de cel din NEM 2A. Hipercalcemia este rara in NEM 2B si nu exista exemple documentate de hiperparatiroidism.

Neuroamele mucoase si habitusul corporal marfanoid constituie trasatura cea mai distinctiva. Neuroamele sunt prezente din copilarie pe varful limbii, in regiunea palpebrala si de-a lungul tractului gastrointestinal si sunt neuroame adevarate, care ar trebui diferentiate de neurofibroamele asociate cu neurofibromatoza. Copin se pot prezenta de asemenea cu simptome gastrointestinale incluzand meteorism, obstructie intermitenta si diaree, determinate de neuroame.

Genetica si fiziopatologie

La 90-95% din pacientii cu NEM 2 au fost identificate mutatii ale protooncogenei c-ret. Doua regiuni ale receptorului tirozin-kinazei sunt modificate Prima este domeniul extracelular cu cisteina abundenta; mutatii punctiforme in secnta de codare pentru una din cele cinci cisteine (codonii 609,611,618,620 sau 634) determina substitutia unui aminoacid care actiaza
receptorul si initiaza transformarea.

Mutatiile codonului 634 apar la 80-90% dintre rudele pacientilor cu NEM 2A si sunt frecvent asociate cu caracteristicile NEM 2A clasic . O substitutie organica in acest codon apare la jumatate din totalul mutatiilor NEM 2A. Toate familiile cu NEM 2A si amiloidoza cutanata licheniforma prezinta o mutatie a codonului 634 . Mutatiile codonilor 609, 611, 618 sau 620 apar la 10-l5% din rudele pacientilor cu NEM 2A si sunt mai frecnt asociate cu LMlh . Mutatii ale codomlor 619,618 si 620 au fost de asemenea identificate in varianta NEM 2A-Hirschsprung . Desi mutatia codonului 634 este cel mai frecnt asociata cu NEM 2A clasic, se pot suprapune mutatii ale codonilor 609, 611, 618 sau 620 cu CMTF .

A doua regiune a tirozin kinazei Ret care este modificata in NEM 2 este la nivelul pungii de recunoastere a substratului codonul 918. Aceasta mutatie activata este prezenta la aproximativ 95% din pacientii NEM 2B si apare la 10-l5% din mutatiile totale ale protooncogenei c-ret in NEM 2.

Aproximativ 5% din rudele cu CMTF nu prezinta nici o mutatie identificabila la nivelul acestor regiuni. La putine asemenea rude a putut fi identificata o mutatie punctiforma a codonului 768 sau 804. Factorul neurotropic derivat din linia celulara gliala este un ligand al receptorului Ret tirozin kinazic si este probabil ca mutatiile acestui peptid sa poata determina de asemenea NEM 2 sau boala Hirschsprung.

Mutatii somatice (mutatii care se gasesc doar in tumora si netransmise in linia germinala) ale protooncogenei c-ret au fost identificate in cazurile de carcinom medular tiroidian sporadic; 25-50% din tumorile sporadice au mutatii ale codonului 918 si au fost identificate cateva mutatii somatice ale codoanelor 630, 768 si 804. Mutatiile liniei germinale a protooncogenei c-ret sunt prezente la aproximativ 6% din pacientii cu carcinom medular tiroidian sporadic aparent, indicand ca alti membrii ai familiei pot avea risc de dezvoltare a acestei boli. Aceasta constatare sugereaza ca toti pacientii cu carcinom medular tiroidian sporadic trebuie sa beneficieze de o analiza a protooncogenei c-ret din sangele periferic.

Tratament

Screeningul pentru neoplazia multipla endocrina tip 2

Decesul prin carcinom tiroidian medular poate fi prevenit prin tiroidectomie timpurie. Identificarea mutatiilor protooncogenei c-ret si aplicarea tehnicilor de diagnostic molecular bazate pe ADN pentru a identifica aceste mutatii au simplificat acest proces de supraveghere.

In timpul evaluarii initiale a unei rude, analiza protooncogenei c-ret trebuie practicata la individul cu NEM 2A dovedit. Stabilirea mutatiei specifice la rude faciliteaza analiza ulterioara a celorlalti membrii ai familiei. Fiecare membru al familiei cu risc trebuie testat de doua ori pentru prezenta mutatiei specifice iar a doua analiza trebuie practicata pe o a doua proba la un alt laborator pentru a exclude amestecul probei sau erori tehnice. Indivizii cu rude care au mutatii cunoscute care prezinta doua analize normale pot fi exclusi de la supraveghere.

Au fost dezvoltate doua tipuri de abordari ale malignitatii tiroidiene potentiale la indivizii cu mutatii ale codonilor 609, 611, 620 sau 634.

Prima consta in practicarea tiroidectomiei totale in copilaria timpurie, frecvent inainte de varsta de 6 ani. Mai mult de 90% din indivizii afectati vor dezvolta carcinom tiroidian medular si metastazele apar in NEM 2A la varsta de 6 ani. Aceasta abordare elimina necesitatea supravegherii anuale cu pentagastrin. Riscul tiroidectomiei este reprezentat de hipoparatiroidism si afectarea nervului laringeal recurent, desi frecventa acestor complicatii nu este mare la copii.

A doua abordare, bazata pe multi ani de experienta in supravegherea NEM 2A, este masurarea in fiecare an a eliberarii calcitoninei in curentul sanguin dupa administrarea de pentagastrina sau a combinatiei pentagastrin-calciu pentru a permite mutatiilor transmise sa identifice carcinomul medular tiroidian sau leziunile precursoare, hiperplazia celulei C, inainte de dezvoltarea bolii metastatice.

Cercetarea indivizilor cu risc ar trebui sa inceapa in copilaria timpurie, preferabil inainte de varsta de 5 ani.

Testul cu pentagastrina implica masurarea calciului bazai si la 2, 5, 10 si 15 minute dupa injectarea a 5µg pentagastrina pe kilogram de greutate corporala. Pacientii ar trebui avertizati inaintea injectarii de aparitia unor posibile reactii adverse: durere epigastrica, greata, caldura si furnicaturi ale extremitatilor. Ei trebuie asigurati ca simptomele sunt tranzitorii si vor dura aproximativ 2 min.

Tiroidectomia trebuie practicata cand se identifica un test la pentagastrina anormal. Supravegherea copiilor identificati prin aceasta abordare indica faptul ca 90% nu prezinta recurenta bolii in urmatorii 15-20 ani. Avantajul acestei abordari este amanarea tiroidectomiei, in medie pana la varsta de 10 ani. Dezavantajele includ costul si disconfortul testarii anuale si posibilitatea scazuta ca metastazele sa apara inainte de practicarea tiroidectomiei.

Nu exista un consens in privinta celei mai bune abordari, desi rezultate excelente sunt obtinute cu tiroidectomia timpurie; potentialul imbunatatirii ratei curative si evitarea costurilor, disconfortului si a anxietatii parintilor sugereaza ca tiroidectomia totala precoce va fi acceptata in timp.

Analiza protooncogenei c-ret trebuie practicata la pacientii cu suspiciune de NEM 2B pentru a depista mutatiile codonului 918 in special la nou-nascutii la care diagnosticul este suspectat, dar fenotipul tipic nu este complet dezvoltat. Alti membrii ai familiei aflati la risc trebuie de asemenea testati daca diagnosticul nu este clar deoarece neuroamele mucoase pot fi silentioase si nu sunt intotdeauna identificate in unele familii cu transmitere dovedita prin linia germinala a carcinomului tiroidian medular, dar cu mutatie a protooncogenei c-ret neidentificabila; testul cu pentagastrin sau calciu-pentagastrin trebuie practicat la membrii cu risc.

Screeningul anual pentru feocromocitom la subiectii cu mutatii in linia germinala c-ret trebuie efectuat prin masurarea nivelului plasmatic bazal al catecolaminelor si al catecolaminelor urinare pe 24 ore. Scopul este de a identifica feocromocitomul inainte sa determine simptome semnificati sau sa determine moarte subita, un eveniment frecvent asociat cu tumorile mari.

Studiile radiografice, precum cercetarile cu RMN sau TC, sunt in general rezervate pentru indivizii cu teste screening anormale sau cu simptome sugesti pentru feocromocitom . Femeile trebuie sa fie testate in timpul sarcinii deoarece feocromocitomul nedetectat poate determina moartea mamei in timpul nasterii.

Masurarea calciului seric si a nivelurilor hormonului paratiroidian la fiecare 2 pana la 3 ani furnizeaza un studiu adecvat pentru hiperparatiroidism, cu exceptia acelor familii in care hiperparatiroidismul este o componenta remarcabila, la care masuratorile ar trebui facute anual.
Tratamentul carcinomului tiroidian medular este reprezentat de tireoidectomia totala cudisectiaganglionilorlimfatici centrali ce asigura cea mai buna sansa de vindecare.

Tratamentul feocromocitomului are cascop pe termen lung prevenireacomplicatiilor cardio vasculare care pot provoca moartea.Cei mai multi clinicieni recomanda indepartarea doar a glandei afectate si pastrarea glandei suprarenale contralaterale. Daca ambele suprarenale sunt indepartate este obligatorie inlocuirea glucocorticoida si mineralocorticoida.

Tratamentul hiperparatiroidismului estereprezentata de indepartarea unei treimi si jumatate  din glandele paratiroide de la gat, marcand cu grija localizarea tesutului rezidual, astfel incat tesutul ramas sa poata fi localizat usor in timpul operatiei ulterioare.