Novltex: o nouă clasă de antibiotice pentru combaterea rezistenței antimicrobiene

Rezistența antimicrobiană reprezintă una dintre cele mai stringente amenințări la adresa sănătății globale, fiind responsabilă pentru aproximativ 5 milioane de decese în 2019. Această criză este agravată de lipsa inovației în dezvoltarea de noi clase de antibiotice, în special pentru tratarea infecțiilor cu bacterii Gram-pozitive multirezistente. Impactul este resimțit cu precădere în țările cu venituri mici și medii, unde accesul la terapii inovatoare este limitat.

Contextul științific și evoluția teixobactinei

Teixobactina este un compus natural promițător, dar sinteza sa este costisitoare și dificilă. Printr-o serie de modificări structurale, cercetătorii au reușit să dezvolte analogi simpli precum Leu10-teixobactina, care a inspirat ulterior o nouă clasă de antibiotice, Novltex.

O contribuție importantă în acest domeniu a venit din partea echipei care a investigat Novo29 (clovibactina), un ciclic depsipeptid descoperit de NovoBiotic Pharmaceuticals, care acționează prin blocarea precursorilor esențiali ai peretelui bacterian, fără a induce rezistență.

Dezvoltarea și sinteza analogilor Novltex

Pornind de la structura Novo29, cercetătorii de la Universitatea din Liverpool au înlocuit aminoacidul dificil de obținut (d-Hyn5) cu treonină comercial disponibilă, dezvoltând astfel o strategie sintetică eficientă pentru o serie de analogi Novltex. Metodologia folosește sinteză pe fază solidă și cuplări asistate de microunde, oferind randamente ridicate (25–30%) și puritate confirmată prin HPLC, MS și NMR.

Evaluarea activității antibacteriene

Testarea pe MRSA și identificarea celui mai potent compus

Au fost sintetizați 10 analogi Novltex pentru a evalua impactul configurației aminoacizilor asupra activității antibacteriene. Dintre aceștia, analogul 4 s-a remarcat cu o concentrație minimă inhibitorie (CMI) de 2–4 μg/mL, comparabilă cu vancomicina.

Ulterior, modificări suplimentare la poziția Leu2 au dus la dezvoltarea analogului 12, în care înlocuirea cu ciclohexil alanină (Cha) a crescut potența de peste 10 ori (CMI = 0.25 μg/mL). Această modificare a îmbunătățit interacțiunea cu membrana bacteriană, demonstrând că lanțurile laterale hidrofobe ciclice sunt favorabile pentru activitate crescută.

Activitate împotriva tulpinilor multirezistente

Analogul 12 a fost testat împotriva tulpinilor clinice multirezistente de S. aureus și E. faecium, obținând concentrații minime inhibitorii de 0.063–0.5 μg/mL. Aceste valori au fost mai mici sau comparabile cu antibioticele clinice (vancomicină, daptomicină, linezolid), evidențiind eficacitatea superioară a analogului 12.

Studii de mecanism și siguranță

Testarea cineticii de ucidere bacteriană

În testele de tip time-kill, analogul 12 a eliminat MRSA în mai puțin de 6 ore la 10× CMI, în timp ce vancomicina a avut nevoie de 24 de ore pentru efect similar.

Absenta selecției de mutanți rezistenți

Nu au apărut mutanți rezistenți după expunerea la analogul 12, chiar și la concentrații de 10× CMI, sugerând un profil favorabil de prevenire a rezistenței.

Evaluarea citotoxicității și hemolizei

Testele efectuate pe fibroblaste umane, celule hepatice și celule renale nu au evidențiat toxicitate semnificativă până la 50 μg/mL (de 100 ori mai mare decât CMI). În plus, analogul 12 a arătat hemoliză minimă chiar la 125× CMI, indicând o selectivitate excelentă față de celulele bacteriene.

Perturbarea membranei și legarea de Lipid II

Testele DiSC₃(5) au demonstrat că analogul 12 perturbă potențialul de membrană al bacteriilor. Suplimentar, testele spot-on-lawn au confirmat că analogul 12 se leagă de Lipid II, un mecanism cheie în activitatea antibiotică și absenta la celulele mamifere.

Concluzii și perspective

Studiul a condus la dezvoltarea unei noi clase de antibiotice – Novltex – capabilă să combată eficient tulpini bacteriene multirezistente. Analogul 12 s-a dovedit a fi o moleculă de referință, cu:

• Activitate antibacteriană superioară antibioticelor standard.
• Profil de siguranță excelent și risc scăzut de inducere a rezistenței.
• Mecanism de acțiune dublu: legare de Lipid II și perturbarea membranei.

Aceste rezultate oferă o bază solidă pentru optimizarea structurală ulterioară și dezvoltarea unor tratamente noi împotriva infecțiilor bacteriene rezistente. Novltex reprezintă o strategie inovatoare și eficientă în lupta globală împotriva rezistenței antimicrobiene.