O moleculă naturală din intestin poate inversa leziunile hepatice și repara mucoasa intestinală

Un studiu publicat în jurnalul mBio explorează potențialul terapeutic al unui metabolit microbian, acidul 10-hidroxistearic (10-HSA), în prevenirea și reversia leziunilor hepatice induse de aflatoxina B1 (AFB1). Studiul, realizat pe modele murine, demonstrează că 10-HSA acționează prin activarea receptorului activat de proliferatori ai peroxizomilor alfa (PPARα), restabilind metabolismul lipidic hepatic și reducând semnificativ semnalizarea TGF-β, un promotor al fibrozei.
Boli hepatice netransmisibile, precum steatoza hepatică non-alcoolică (NAFLD), afectează peste 30% din populația globală și sunt asociate cu disfuncții ale metabolismului lipidic și inflamație cronică. Aflatoxina B1, o toxină produsă de fungi din genul Aspergillus, induce un model de leziune hepatică comparabil cu NAFLD. Acest model afectează axa intestin-ficat, deteriorând bariera epitelială intestinală și stimulând semnalizarea TGF-β, care contribuie la fibroză hepatică și intestinală.

Deși probioticele au fost testate ca terapii pentru refacerea axei intestin-ficat, rezultatele clinice au fost inconsistente. Autorii studiului propun o alternativă: utilizarea unui metabolit microbian activ, 10-HSA, produs în urma administrării Lactiplantibacillus plantarum (LP), capabil să activeze PPARα și să promoveze regenerarea hepatică și intestinală.

Despre studiu

Model experimental și intervenție

Șoarecii au fost expuși la AFB1 (5 mg/L în apă) pentru a induce leziuni hepatice, iar un grup a primit concomitent 10-HSA oral (100 mg/kg/zi). Tratamentul cu 10-HSA a început cu o săptămână înainte de expunerea la AFB1 și a continuat pe tot parcursul experimentului.

Analize transcriptomice și metabolomice

• RNA-seq a evidențiat supresia profundă a căilor metabolice implicate în beta-oxidarea acizilor grași, fosforilarea oxidativă și organizarea mitocondrială în ficatul șoarecilor expuși la AFB1.
• Analiza TRRUST a arătat o scădere marcată a expresiei genelor reglate de PPARα.
• Tratamentul cu 10-HSA a restabilit expresia genelor cheie (ACADS, ACOX1, CPT1A) și a crescut activitatea PPARα și NRF2, factori cheie în controlul stresului oxidativ și al detoxifierii AFB1.

Evaluarea histologică și imunologică

• AFB1 a cauzat pierderea integrității barierei intestinale (reducerea claudinei-3) și atrofie a vilozităților intestinale.
• 10-HSA a prevenit aceste modificări și a redus fibroza intestinală, confirmată prin colorația Masson’s Trichrome.
• S-a constatat o restaurare a limfocitelor CD4+ mucosale și o reactivare a transcripției imunologice în intestin (IL34, CCR7, CD86, CXCL10, CCR9).

Microbiomul intestinal

• AFB1 a redus diversitatea alfa a microbiomului ileal, în timp ce 10-HSA a restabilit-o complet.
• LEfSe a arătat o enrihcare a taxonilor benefici (Lachnospiraceae, Roseburia, Oscillibacter) cu 10-HSA, comparabil cu animalele martor.
• Tratamentul cu 10-HSA a crescut abundența enzimelor microbiene de detoxifiere (TMAO-reductază), scăzând nivelurile circulante de TMAO.

Rezultate

Restaurarea metabolismului hepatic

Expresia genică hepatică a demonstrat că 10-HSA inversează supresia metabolică indusă de AFB1. Activarea PPARα a condus la restabilirea oxidării acizilor grași, organizarea mitocondrială și sinteza ATP. Activarea NRF2 a crescut expresia genelor GSTA2-4, EPHX1 și AKR7A5 implicate în detoxifierea AFB1.

Reducerea semnalizării TGF-β și a fibrozei

AFB1 a indus creșterea expresiei TGFB1 în ficat, stimulând transcripția genelor colagenice (COL1A1, COL3A1). Tratamentul cu 10-HSA a suprimat semnalizarea TGF-β și a redus expresia acestor gene. În mod similar, în intestin s-a observat scăderea expresiei TGF-β și reducerea colagenului submucos.

Activarea regenerării hepatice

Analiza correlative a arătat că, în prezența 10-HSA, genele PPARα corelează pozitiv cu căile de regenerare hepatică, metabolism lipidic și răspuns imun. Acest profil a fost similar cu cel observat la animalele sănătoase, indicând o normalizare a transcripției hepatice.

Îmbunătățirea metabolomului sistemic

• AFB1 a redus semnificativ nivelurile plasmatice de citrulină, deoxicolat și colesterol.
• 10-HSA a crescut aceste niveluri, indicând restaurarea funcției hepatice și intestinale.
• A fost identificat un nivel crescut de oleoilethanolamidă (OEA), un compus antioxidant, după tratamentul cu 10-HSA.
• 10-HSA a redus semnificativ nivelurile creatininei și TMAO, marcatori de disfuncție renală și cardiovasculară.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că 10-HSA este un metabolit microbian cu potențial terapeutic ridicat pentru tratarea bolilor hepatice metabolice. Prin activarea PPARα, 10-HSA restabilește metabolismul lipidic, limitează semnalizarea TGF-β, reduce fibroza și protejează integritatea și funcția barierei intestinale. De asemenea, el îmbunătățește diversitatea microbiomului și reduce nivelurile metabolitului proinflamator TMAO. Astfel, 10-HSA ar putea fi utilizat ca bioterapie inovatoare în prevenirea și tratarea NAFLD și a bolilor hepatice toxice.