Rentosertib: Primul inhibitor TNIK descoperit cu ajutorul inteligenței artificiale, testat în fibroză pulmonară idiopatică

Într-un moment în care dezvoltarea medicamentelor devine din ce în ce mai costisitoare și îndelungată, inteligența artificială (IA) deschide noi perspective pentru accelerarea descoperirii de medicamente. Recent, un consorțiu internațional a raportat rezultatele unui studiu de fază 2a pentru rentosertib, primul inhibitor TNIK dezvoltat prin platforme generative de IA, pentru tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI) – o boală pulmonară progresivă, rară și cu mortalitate crescută.
Fibroza pulmonară idiopatică este caracterizată prin inflamație cronică și remodelare excesivă a matricei extracelulare, cu afectarea ireversibilă a funcției pulmonare. În ciuda existenței a două terapii antifibrotice aprobate (nintedanib și pirfenidonă), impactul acestora este limitat – ele doar încetinesc declinul funcției pulmonare fără a îmbunătăți supraviețuirea. Astfel, se menține o nevoie acută pentru terapii noi, care să vizeze mecanisme patogenice fundamentale și să inverseze progresia bolii.

TNIK (Traf2- and Nck-interacting kinase) este o kinază-cheie implicată în reglarea programelor celulare pro-fibrotice și pro-inflamatorii. Folosind algoritmi de IA, cercetătorii au identificat TNIK ca țintă terapeutică majoră în FPI și au dezvoltat rentosertib – un inhibitor oral mic-molecular, conceput integral prin IA. Rentosertib a demonstrat un profil de siguranță favorabil în studiile de fază 0 și 1, iar faza 2a a evaluat siguranța, farmacocinetica și efectele asupra funcției pulmonare.

Despre studiu

Acesta a fost un studiu clinic multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, desfășurat pe o durată de 12 săptămâni. Au fost incluși 71 de pacienți cu FPI, randomizați în patru grupuri:

• Rentosertib 30 mg o dată pe zi (n=18)
• Rentosertib 30 mg de două ori pe zi (n=18)
• Rentosertib 60 mg o dată pe zi (n=18)
• Placebo (n=17)

Criteriile de includere au fost stricte, excluzând pacienții cu boli pulmonare obstructive sau infecții recente. Proporția de pacienți care au finalizat tratamentul a fost de 77%, cu o rată generală de întrerupere de 22,5%, majoritatea cazurilor fiind legate de evenimente adverse.

Rezultate

Siguranță și tolerabilitate

Evenimentele adverse au fost comparabile între grupurile de tratament și placebo, deși ușor mai frecvente la dozele mai mari de rentosertib:

• Evenimente adverse apărute în timpul tratamentului: 70–83% în toate grupurile.
• Cele mai comune reacții: hipopotasemie, disfuncții hepatice, diaree și creșterea transaminazelor.
• Cele mai multe întreruperi de tratament (12/16) s-au datorat toxicității hepatice, mai ales în combinație cu tratamentul antifibrotic nintedanib.
• Nu s-au raportat decese legate de tratament; un deces a fost considerat necorelat cu studiul (insuficiență cardiacă la un pacient cu multiple comorbidități).

Funcția pulmonară

Funcția pulmonară a fost evaluată prin capacitatea vitală forțată (FVC), standardul de aur în FPI. După 12 săptămâni:

• Placebo: scădere medie a FVC de −20,3 ml
• Rentosertib 30 mg QD: −27,0 ml
• Rentosertib 30 mg BID: +19,7 ml
• Rentosertib 60 mg QD: +98,4 ml (95% CI 10,9–185,9)
Cea mai mare îmbunătățire a fost observată la pacienții care nu luau concomitent antifibrotice standard, sugerând o posibilă interacțiune medicamentoasă care necesită investigare.

Modificările DLCO și FEV1 au fost minore, iar scorurile de calitate a vieții (inclusiv LCQ și 6MWD) nu au evidențiat diferențe clare între grupuri, cu excepția unei îmbunătățiri semnificative a LCQ în grupul 60 mg QD (P = 0.0495).

Farmacocinetică

Rentosertib a demonstrat o farmacocinetică favorabilă, cu expunere crescută la doze mai mari:

• AUC0–t (expunerea totală): cea mai mare în grupul 60 mg QD
• Timp de înjumătățire (t1/2): între 10,9 și 12,0 ore
• Concentrațiile minime (Ctrough) și AUC s-au corelat pozitiv cu îmbunătățirea FVC

Aceste date sugerează că doze mai mari de rentosertib oferă o expunere susținută fără acumulare excesivă.

Analize exploratorii și biomarkeri

Profilarea proteomică a arătat o modificare semnificativă a expresiei proteinelor circulante în funcție de doză și durată a tratamentului:

• Rentosertib 60 mg QD a indus modificări ale 115 proteine până la săptămâna 12
• Proteinele asociate cu fibroză (COL1A1, FAP, MMP10, FN1) au fost consistent scăzute
• Nivelurile acestor proteine s-au corelat invers cu schimbările în FVC
• Analiza căilor biologice a evidențiat reducerea semnificativă a expresiei genelor din calea organizării matricei extracelulare

Aceste descoperiri susțin ipoteza mecanistică că inhibarea TNIK prin rentosertib modulează căi implicate în progresia fibrozei.

Interpretare

Rentosertib a fost bine tolerat în toate dozele testate. Doza de 60 mg QD a oferit cele mai promițătoare rezultate în ceea ce privește îmbunătățirea FVC și semnalele farmacodinamice. Evenimentele adverse hepatice, deși limitate, impun atenție în special în combinație cu tratamentele standard (în special nintedanib). Aceste observații necesită confirmare în studii de fază 3, cu o durată mai lungă și o populație mai diversificată.

Serumul pacienților tratați cu rentosertib a arătat modificări robuste ale biomarkerilor moleculari asociați cu fibroză, sugerând posibilitatea dezvoltării unor semnături proteice predictive pentru răspunsul la tratament. Platformele IA utilizate au accelerat considerabil procesul de descoperire, aducând în clinică un medicament nou în mai puțin de 30 de luni.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu oferă dovezi preliminare promițătoare pentru rentosertib ca opțiune terapeutică în FPI:

• Siguranță generală bună, cu evenimente adverse gestionabile
• Îmbunătățire a funcției pulmonare (FVC), în special la doza de 60 mg QD
• Modificări biomoleculare semnificative, sugerând efecte asupra fiziopatologiei bolii

Mai important, acest studiu validează capacitatea IA generative de a identifica ținte și compuși terapeutici eficienți, demonstrând o schimbare de paradigmă în descoperirea medicamentelor. Sunt necesare studii mai ample și de durată pentru a confirma eficacitatea pe termen lung și siguranța rentosertib în FPI, dar aceste date marchează un pas important spre integrarea IA în medicina personalizată.