Restabilirea sănătății intestinale în colita ulcerativă prin terapie bazată pe microbiom

Microbiomul intestinal joacă un rol esențial în menținerea homeostaziei organismului, iar perturbarea echilibrului său poate contribui la numeroase patologii gastrointestinale, inclusiv la bolile inflamatorii intestinale (BII). Aceste afecțiuni cronice, cum ar fi boala Crohn și colita ulcerativă, sunt caracterizate prin inflamații recurente și au o prevalență în creștere la nivel global. Printre factorii implicați în patogeneza BII se numără și modificările microbiotei intestinale și ale metaboliților bacterieni, în special ale acizilor biliari secundari.
Acizii biliari sunt sintetizați inițial în ficat ca acizi biliari primari și ajung în intestin pentru a facilita digestia lipidelor. O parte dintre aceștia sunt convertiți de bacteriile intestinale în acizi biliari secundari, proces în care bacteriile cu activitate de 7α-dehidroxilare, precum Clostridium scindens, joacă un rol important. Studiile anterioare au arătat că pacienții cu colită ulcerativă prezintă niveluri reduse de acizi biliari secundari, sugerând o alterare a acestui proces în colon.

Scopul studiului condus de Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) a fost să investigheze dacă administrarea de C. scindens poate crește producția de acizi biliari secundari și să determine impactul asupra vindecării mucoasei intestinale în modele experimentale de colită.

Metodologie

Pentru a testa ipoteza noastră, am utilizat modele de șoareci gnotobiotici (Oligo-MM12) și convenționali (SPF) colonizați cu C. scindens. Am evaluat compoziția acizilor biliari fecali și impactul asupra regenerării epiteliale după inducerea leziunilor intestinale cu sulfat de dextran sodic (SDS). De asemenea, am analizat relevanța acestui mecanism la pacienții cu colită ulcerativă utilizând seturi de date multi-omice publice.

Rezultate

Creșterea producției de acizi biliari secundari și protecția împotriva leziunilor epiteliale

• Colonizarea cu C. scindens a crescut semnificativ producția de acizi biliari secundari (deoxicolic și litocolic), reducând proporția acizilor biliari primari în fecale.
• Introducerea C. scindens în microbiomul intestinal a condus la o îmbunătățire a raportului acizi biliari secundari/primari, fără a modifica semnificativ volumul total al acizilor biliari.
• Administrarea C. scindens a ameliorat severitatea colitei induse de SDS la șoareci, fiind asociată cu o scădere a pierderii în greutate și o reducere a afectării mucoasei colonului.

Îmbunătățirea regenerării epiteliale intestinale

• C. scindens a promovat proliferarea celulelor epiteliale intestinale și regenerarea mucoasei după leziuni induse de SDS.
• Colonizarea cu C. scindens a crescut expresia markerilor de regenerare celulară, indicând o stimulare a răspunsului de vindecare la nivel intestinal.

Mecanism dependent de receptorul TGR5

• Am demonstrat că efectele benefice ale C. scindens asupra regenerării intestinale sunt dependente de activarea receptorului TGR5, un receptor de acizi biliari implicat în regenerarea celulelor epiteliale intestinale.
• La șoarecii care nu exprimă TGR5, protecția oferită de C. scindens împotriva colitei a fost absentă, sugerând că activarea acestui receptor este esențială pentru beneficiile observate.

Relevanța pentru pacienții cu colită ulcerativă

• Analiza datelor omice publice a arătat o asociere pozitivă între nivelurile de acizi biliari secundari și specificitatea celulelor epiteliale intestinale la pacienții cu colită ulcerativă.
• Nivelurile reduse de acizi biliari secundari au fost corelate cu o scădere a numărului de celule goblet și enteroendocrine, ceea ce sugerează un impact negativ asupra regenerării mucoasei intestinale.

Concluzii și implicații terapeutice

Acest studiu demonstrează că bacteriile cu activitate de 7α-dehidroxilare, precum C. scindens, pot modula compoziția acizilor biliari intestinali și accelera vindecarea mucoasei colonului după leziuni. Prin restabilirea echilibrului dintre acizii biliari primari și secundari, aceste bacterii pot reprezenta o strategie promițătoare pentru ameliorarea bolilor inflamatorii intestinale.

Implicarea clinică a acestor descoperiri sugerează că manipularea microbiomului intestinal pentru a crește producția locală de acizi biliari secundari ar putea reprezenta o alternativă la terapiile sistemice cu agoniști ai TGR5, evitând astfel efectele secundare asociate cu administrarea sistemică.

În concluzie, acest studiu evidențiază potențialul bacteriilor cu activitate de 7α-dehidroxilare ca agenți terapeutici pentru regenerarea mucoasei intestinale, deschizând noi direcții pentru tratamente personalizate în bolile inflamatorii intestinale.