Saliva, o sursă promițătoare de biomarkeri epigenetici pentru boli complexe

Un studiu condus de Universitatea din Țara Bască a demonstrat potențialul salivei de a servi ca mediu de diagnostic pentru boli complexe care depășesc aria cavității bucale. Prin combinarea datelor genomice, de metilare a ADN-ului și de expresie genică, cercetătorii au creat cele mai ample baze de date publice de loci cantitativi de metilare și expresie - mQTL și eQTL din salivă, evidențiind rolul acesteia ca sursă non-invazivă de informații biologice relevante pentru sănătatea sistemică.
Metodele moderne de analiză genomică la scară largă, cum ar fi studiile de asociere la nivelul întregului genom, au identificat numeroase variante genetice asociate cu riscul de boli complexe. Totuși, interpretarea mecanismelor moleculare rămâne dificilă, mai ales pentru regiunile non-coding. În paralel, studiile asupra metilării ADN-ului au scos în evidență rolul acesteia ca potențial mediator între variația genetică și manifestările clinice. Saliva s-a conturat în ultimii ani ca un mediu accesibil și stabil, care poate reflecta starea sistemică și poate furniza ADN de înaltă calitate.

Despre studiu

Cercetătorii au analizat probe de salivă de la adulți din populația generală, integrând date despre genotip, metilare a ADN-ului (DNAm) și expresie genică. Obiectivele au inclus:

• Construirea unei baze de date cu mQTL din salivă, prin testarea a peste 5 milioane de variante genetice în asociere cu 736.680 de situri CpG.
• Crearea bazei de date cu eQTL la nivel de gene și transcripte.
• Identificarea, prin analiză Mendelian randomization, a siturilor CpG și genelor asociate pleiotropic cu cancere, boli cardiometabolice și neurodegenerative.
• Explorarea relației dintre nivelul metilării și expresia genică (eQTM-uri).

În total, studiul a inclus:

• 345 de probe pentru mQTL.
• 277 de probe pentru eQTL.
• 271 de probe pentru analiza eQTM.

Analizele au fost completate cu evaluarea contribuției acestor variante la ereditatea estimată a bolilor complexe.

Rezultate principale

mQTL identificate:

• 123.451 situri CpG cu asocieri semnificative cu variația genetică (16,76% din totalul siturilor testate).
• Distanța mediană între SNP-uri și CpG-uri: 12,6 Kb.
• Siturile mQTL au fost mai frecvente în regiuni open sea și în zonele de margine ale insulelor CpG, fiind rare în regiuni puternic hipometilate (CpG islands).

eQTL identificate:

• 1717 gene și 1770 transcripte cu expresie influențată genetic.
• Distanțele mediane între variante și gene: 63 Kb (gene) și 54 Kb (transcripte).

Analiza SMR:

• 501 situri CpG asociate cu cel puțin o boală complexă (cancere, boli cardiometabolice și neurodegenerative).
• 28 gene candidate cu rol potențial biomarker.
• Asocieri remarcabile cu boala Parkinson, diabet zaharat de tip 2 și cancer de prostată.

Heritabilitate:

• mQTL au explicat un procent semnificativ mai mare din ereditatea bolilor comparativ cu eQTL. De exemplu, pentru boala coronariană, mQTL au explicat 70,5% din ereditate, iar eQTL doar 2,9%.

Implicații și perspective

Rezultatele subliniază capacitatea DNAm din salivă de a surprinde variații relevante pentru boli care depășesc cavitatea orală. Stabilitatea metilării ADN-ului, ușurința colectării probelor și consistența semnalelor detectate fac din salivă un mediu foarte promițător pentru diagnosticul non-invaziv.

În plus, identificarea unor corelații clare între nivelul metilării CpG și expresia genică în aceleași regiuni sugerează mecanisme moleculare comune care pot fi utilizate ca ținte pentru diagnostic precoce sau intervenții terapeutice.

Publicarea acestor baze de date și dezvoltarea unei platforme web accesibile (https://irlab.shinyapps.io/salivaQTL/) permit cercetătorilor să exploreze independent datele și să le integreze în proiecte viitoare.

Concluzii

Prin combinarea datelor multi-omice, studiul demonstrează superioritatea clară a mQTL în explicația riscului genetic pentru boli complexe. Saliva se conturează astfel ca un mediu accesibil, stabil și valoros pentru identificarea biomarkerilor epigenetici relevanți sistemic. Integrarea acestor descoperiri în strategii de medicină personalizată și diagnostic non-invaziv ar putea transforma modul în care sunt detectate și monitorizate afecțiunile cronice.