Semnătura proteică plasmatică și riscul de mortalitate din toate cauzele

Un studiu realizat la UK Biobank și publicat în PLOS One la data de 21 noiembrie 2025 a analizat, pe o perioadă de 5 și 10 ani, relația dintre profilurile proteice circulante și riscul de mortalitate din toate cauzele la un număr de 38.150 de adulți. Cercetarea a urmărit dacă un set restrâns de proteine plasmatice poate anticipa riscul de deces mai bine decât criteriile clinice și stilul de viață utilizate în mod obișnuit.

Context

Interesul pentru utilizarea proteomului circulant în medicina predictivă a crescut odată cu apariția tehnologiilor care permit cuantificarea simultană a peste 2.900 de proteine într-o singură probă. Proteinele circulante pot reflecta procese fiziologice și patologice, integrând influențele stilului de viață, predispozițiile genetice și expunerile de mediu.

Studii anterioare din UK Biobank au utilizat panouri proteice extinse pentru a prezice boli specifice, precum boli cardiovasculare sau afecțiuni neoplazice. Totuși, majoritatea au arătat doar îmbunătățiri modeste față de predicțiile bazate pe factori tradiționali (vârstă, sex, biometrie, fumat, consum de alcool). În plus, multe modele au folosit sute de proteine, ceea ce limitează aplicabilitatea clinică.

Studiul actual aduce o contribuție importantă: identifică un set minimal de proteine cu putere predictivă semnificativă pentru mortalitatea generală, independent de cauză, și evaluează explicit performanța lor comparativ cu markerii clinici uzuali.

Despre studiu

Participanți și design

Studiul a inclus 38.150 de adulți cu vârste între 39 și 70 de ani, recrutați în UK Biobank. Au fost analizate profilurile a 2.917 proteine plasmatice, cuantificate printr-o platformă de proteomică multiplexată.

Au fost evaluate două intervale de risc:

• 5 ani: 769 decese non-accidentale.

• 10 ani: 2.100 decese non-accidentale.

Decesele accidentale au fost excluse pentru a păstra relevanța biomarkerilor pentru mortalitatea legată de boală.

Cauzele de deces

Cele mai frecvente cauze în intervalul de 10 ani au fost:

• Cancerul – 47,8% din total.

• Boli cardiovasculare – ~21%.

• Boala coronariană ischemică – 10,8% (cea mai frecventă cauză individuală).

• Cancerul pulmonar – 8,4%.

Analize statistice

Autorii au utilizat:

• Modele Cox proporționale, minim ajustate (vârstă, sex, indice de masă corporală) și complet ajustate (inclusiv număr de boli cronice, consum de alcool, fumat, activitate fizică, educație, index Townsend).

• Regresie logistică pentru analiza incrementală a valorii predictive.

• AUC (area under the curve) pentru determinarea capacității de discriminare.

Identificarea proteinelor asociate cu mortalitatea generală

În modelul complet ajustat au fost identificate:

• 392 proteine asociate cu risc crescut la 5 ani.

• 377 proteine asociate cu risc crescut la 10 ani.

Majoritatea au avut hazard ratio (HR) > 1, indicând asociere cu un risc crescut.

Cele mai puternice asocieri pentru mortalitatea la 5 ani:

• SERPINA1 – HR 5,47

• PLAUR – HR 4,45

• SERPINA3 – HR 4,33

Pentru mortalitatea la 10 ani:

• PLAUR, SERPINA3 și CRIM1 au dominat lista proteinelor cu impact semnificativ.

Asocieri cu mortalitatea pe cauze specifice

Autorii au identificat semnături proteice distincte pentru:

• Mortalitatea cardiovasculară: 312 proteine asociate; CRIM1 și ADM au avut HR > 6.

• Mortalitatea prin cancer: 28 proteine asociate; SERPINA3 a avut cel mai mare efect (HR 2,79).

• Mortalitatea prin alte cauze: 139 proteine; PLAUR a avut HR 4,03.

19 proteine au fost comune tuturor categoriilor.

Construirea panourilor predictive

Prin analiză incrementală a AUC, au fost optimizate două panouri proteice:

Panou pentru 5 ani (6 proteine):

• SERPINA1

• PLAUR

• SERPINA3

• CRIM1

• DDR1

• LTBP2

Panou pentru 10 ani (10 proteine):

• PLAUR

• CRIM1

• SERPINA3

• LTBP2

• ADM

• OSMR

• YAP1

• SPINT1

• DDR1

• ALCAM

Performanța modelelor

Modelele standard (vârstă, sex, IMC) au avut o performanță foarte slabă:

• AUC ≈ 0,49–0,57.

Adăugarea stilului de viață a crescut doar moderat performanța:

• AUC până la 0,55–0,57.

Markerii clinici obișnuiți (cistatină C, proteina C reactivă etc.) au adăugat un plus mic:

• AUC +12% (5 ani)

• AUC +8% (10 ani)

Panourile proteice au îmbunătățit semnificativ predicția:

• AUC 0,62–0.68, cu o creștere de 33% față de modelul demografic la 5 ani.

Cea mai bună performanță:

• AUC 0,676 pentru modelul Proteine + Vârstă/Sex/IMC + Stil de viață (5 ani).

• Pentru 10 ani, creșterea a fost mai modestă.

Rezultate

Principalele concluzii numerice

• 389–392 proteine au fost asociate cu risc crescut de mortalitate la 5 ani.

• 377 proteine asociate cu risc crescut la 10 ani.

• Cele mai puternice asociate ale mortalității:

  • SERPINA1, PLAUR, SERPINA3, CRIM1, ADM, LTBP2.

• Mortalitatea cardiovasculară a avut semnături proteice cu HR > 6 pentru CRIM1 și ADM.

• Mortalitatea prin cancer a avut efecte moderate (SERPINA3 HR 2,79).

• Panourile proteice restrânse au fost superioare markerilor clinici uzuali.

Interpretarea biologică

Proteinele identificate sunt implicate în:

• inflamație și răspuns imun (SERPINA1, SERPINA3),

• remodelare tisulară și degradarea matricei extracelulare (PLAUR, DDR1),

• semnalizare și angiogeneză (ADM, CRIM1, LTBP2),

• mecanisme oncologice și cardiovasculare.

Rolurile lor complexe explică asocierea cu mortalitatea de multiple cauze, nu doar cu o singură patologie.

Limitări

• Lipsa unui grup independent de validare.

• Predicția rămâne modestă (AUC sub pragul clinic de 0,70).

• Majoritatea participanților sunt de origine europeană → limitări de generalizare.

• Markerii proteici pot reflecta comorbidități nediagnosticate.

Concluzii

Studiul demonstrează că:

• Există o semnătură proteică comună asociată cu mortalitatea generală.

• Un număr mic de proteine poate îmbunătăți predicția riscului de deces la 5 și 10 ani.

• Performanța este superioară modelelor tradiționale bazate pe demografie, stil de viață sau biomarkeri standard.

• Totuși, îmbunătățirea absolută rămâne modestă, iar utilitatea clinică necesită validare suplimentară.

Aceste rezultate subliniază potențialul proteomicii în stratificarea riscului, dar și nevoia unor studii suplimentare pentru integrarea practică în medicină.