Sindromul Cri du chat (boala țipătului de pisică)

Sindromul cri du chat - țipătului de pisică, denumit și sindromul 5p- sau sindromul Lejeune este o afecțiune genetică rară, determinată de lipsa unei porțiuni variabile a cromozomului 5. Sindromul este denumit astfel datorită plânsetului tipic, de tonalitate înaltă („plânsetul pisicii”) care apare încă de la naștere; mai târziu, numeroase persoane afectate au un timbru vocal înalt. Maladia asociază retard mental și dezvoltare motorie întârziată. Sindromul țipătului de pisică este rar, incidența sa estimată fiind de 1 la 15.000-50.000 nou-născuți.

Cromozomii reprezintă modalitatea de condensare a materialului genetic (ADN) dintr-o celulă, atunci când ea se divide. În mod normal, fiecare celulă, în afară de cele sexuale, conține 22 perechi de cromozomi autozomali și doi cromozomi sexuali (XX sau XY). Cromozomii au un braț lung – q și un braț scurt – p. În sindromul cri du chat, în cursul formării embrionului, o parte din materialul genetic care formează brațul scurt al cromozomului 5 lipsește. În majoritatea cazurilor, sindromul 5p- nu este moștenit de la părinți, ci este cauzat de o mutație spontană, imprevizibilă. Există, însă, și cazuri rare în care un părinte asimptomatic transmite un defect genetic care la făt cauzează acest sindrom.

Simptomele specifice sindromului țipătului de pisică sunt: greutatea mică la naștere, țipătul și plânsetul caracteristice (ca de pisică), microcefalie, anomalii ale implantării urechilor, pleoape orientate inferior, întârziere psiho-motorie.

Diagnosticul de certitudine se realizează prin analiza citogenetică clasică și alte tehnici care evaluează integritatea materialului genetic. Analizarea genomului parental poate fi necesar pentru a evalua cauza defectului la făt.

Fiind o afecțiune cromozomială, sindromul țipătului de pisică nu beneficiază de tratament curativ. Tratamentul suportiv se referă la corectarea defectelor congenitale severe, încurajarea comunicării prin semne și modificarea timpurie a comportamentelor obsesive sau nocive. În general, se recomandă intervenția cât mai precoce pentru corectarea simptomelor specifice fiecărui individ și stimularea abilităților sale, pentru a asigura dezvoltarea la potențialul maxim. [1, 2]

Cauze și factori de risc

Sindromul țipătului de pisică apare datorită lipsei unei porțiuni din brațul scurt al cromozomului 5. Majoritatea cazurilor (circa 85%) apar datorită deleției acestei porțiuni, într-o mutație de novo (un defect genetic nou, apărut atunci când se formează embrionul). Aproximativ 10-15 % din cazuri rezultă din segregarea incompletă a unei translocații echilibrate de la nivelul cromozomului unui părinte. În acest caz, pe lângă monosomia 5p poate apărea și o trisomie variabilă, care poate agrava aspectul clinic. În peste 80% din cazuri, defectul genetic este transmis de către tată.

Defectul genetic cel mai frecvent este lipsa unei porțiuni variabile (30-60%) din regiunea terminală a brațului scurt al cromozomului 5. Mult mai rar, eroarea genetică este constituită de mutații precum deleții interstițiale, translocații sau cromozom în inel.

Majoritatea cazurilor de sindrom cri du chat are penetranță completă (toate celulele organismului poartă mutația 5p-). Foarte rar însă (1-3%) poate fi vorba despre mozaicisme genetice (există o linie celulară normală și una purtătoare a mutației, semn că aceasta s-a produs după formarea embrionului).

Studiile genomului au permis izolarea exactă a regiunilor absente care cauzează simptomele specifice acestui sindrom:

• 5p15. 3 – plânsul tipic de pisică
• 5p15. 2 – restul simptomelor caracteristice

Fiind în cele mai multe cazuri o mutație spontană, practic, nu există factori de risc pentru apariția sindromului țipătului de pisică. Părinții care poartă translocația echilibrată speciifică de la nivelul cromozomului 5 au un risc de 8-18% ca un copil să sufere de această afecțiune. [3, 4]

Semne și simptome

Sindromul țipătului de pisică are semne și simptome variabile, în funcție de cât de extinsă este deleția cromozomială. Cazurile care au drept etiologie o translocație echilibrată parentală asociază, de regulă, un fenotip mai sever. Nu este obligatoriu ca un copil cu acest sindrom să manifeste toate simptomele, iar gravitatea acestora este și ea variabilă.  

Manifestările frecvente ale sindromului țipătului de pisică sunt:

• Plânsetul cu tonalitate înaltă, ca al unei pisici; mai târziu, vocea poate avea același timbru înalt
• Greutate mică la naștere, dificultăți la supt sau deglutiție
• Hipotonie, urmată de hipertonie
• Față rotundă, microcefalie, micrognație
• Întârziere în creștere
• Anomalii ale ochilor: hipertelorism (distanță crescută între globii oculari), orientarea pliurilor palpebrale spre inferior
• Colțurile buzelor orientate spre inferior
• Pliu epicantal (pliu cutanat vertical, întins între baza nasului și pleoapa superioară), nas turtit
• Pliu unic palmar
• Defecte cardiace congenitale

Manifestările mai rare pot fi:

• Despicătură labială și/sau palatină
• Hernie inghinală
• Anomalii ale extremităților: sindactilie (unire) a degetelor doi și trei de la mâini sau picioare, picior strâmb congenital
• Anomalii ale sistemului digestiv: megacolon congenital, malrotații intestinale
• Anomalii genitale: criptorhidie (testicule necoborâte), hipospadias (deschidere anormală a uretrei în partea inferioară a penisului)
• Anomalii renale: rinichi în potcoavă, hidronefroză congenitală [2, 3]

Diagnostic

Clinic

Examinarea clinică poate pune în evidență aspectele clinice specifice acestui sindrom.

În cazurile cu prezentare târzie, din istoric se poate constata plânsul „ca de pisică” și dificultățile din perioada neo-natală (supt dificil, hipotonie, asfixie, crize de cianoză). Retardul psiho-motor devine evident în cursul primului an de viață. Odată cu avansarea în vârstă, trăsăturile faciale se pot modifica: fața devine mai lungă și îngustă, fanta palpebrală se orizontalizează, buza de jos este groasă, iar șantul nazo-genian scurt. Strabismul divergent este prezent la aproape jumătate din cazuri și au fost raportate și cataracta sau miopia. Malocluzia este prezentă la majoritatea pacienților, iar laxitatea ligamentară determină un aspect tipic, cu maxilarul „căzut”. Creșterea metacarpienelor și metatarsienelor este necorespunzătoare, rezultând mâini și/sau picioare de dimensiuni reduse; scolioza poate fi și ea prezentă. Dezvoltarea sexuală este normală la ambele sexe, persoanele cu sindromul cri du chat fiind fertile.

Dezvoltarea psihomotorie a indivizilor cu acest sindrom este lentă. Există dificultăți în special în ceea ce privește comunicarea verbală, deși receptivitatea este medie. Chiar dacă se întâmplă tardiv, practic toți copiii cu sindrom cri du chat învață să meargă. Alcătuirea unor propoziții succinte are loc într-un sfert din cazuri în jurul vârstei de patru ani; până la 10 ani, majoritatea copiilor cu defectul cromozomial 5p- pot comunica în acest mod.

Majoritatea persoanelor cu sindromul țipătului de pisică au o personalitate blândă, prietenoasă; circa jumătate dintre copii sunt, însă, hiperactivi și își pierd ușor concentrarea. Comportamentul obsesiv-compulsiv sau agresiv poate apărea la acești copii, dar nu în mod constant.

Aspectul clinic și istoricul pacientului pot fi înalt sugestive pentru sindromul țipătului de pisică. Totuși, tabloul clinic este asemănător cu alte sindroame genetice și din acest motiv necesită confirmare paraclinică. Diagnosticul diferențial se realizează cu:

• Sindromul Wolf-Hirschhorn (4p-): faciesul poate fi asemănător, dar poate fi prezentă coloboma (absența unei porțiuni a irisului) și asimetria facială; caracteristicile sexuale secundare sunt slab dezvoltate, iar retardul mental este de grad mai sever; imunodeficiența predispune la infecții repetate
• Sindromul Patau (trisomia 13): defectele cardiace sunt pe primul loc, urmate de incompleta separare a segmentelor stâng și drept a creierului, având drept urmări microoftalmie, despicături labiale, hipotelorism [3, 4, 5]

Paraclinic

Diagnosticul citogenetic

Primul pas pentru diagnosticul de certitudine al sindromului țipătului de pisică este realizarea unui cariotip. În această investigație, cromozomii unei celule sunt priviți la microscop, numerotați și aranjați pe perechi pentru a observa porțiunea lipsă din cromozomul 5 (și eventualul material genetic în plus, în cazul unei translocații dezechilibrate). Deoarece uneori deleția reprezintă doar o porțiune mică, citogenetica clasică nu realizează întotdeauna diagnosticul.

În prezența unui tablou clinic sugestiv, dar un cariotip aparent norrmal, se recomandă utilizarea metodei FISH (hibridizare fluorescentă in situ). Aceasta este o tehnică mai sensibilă, care utilizează markeri genetici specifici pentru detectarea anomaliilor cromozomiale.

Diagnosticul defectelor asociate

Pentru evaluarea unor posibile malformații cardiace, se practică ecocardiografia. În această investigație, o sondă specială de ultrasonografie este plasată pe toracele pacientului pentru a obține date despre structura și funcționalitatea cordului.

Radiografiile osoase pot fi utile pentru a certifica microcefalia, micrognația, dar și defectele de bază de craniu. În plus, pot fi investigate defectele extremităților (sindactilie, picior strâmb congenital).

În perioada neonatală, se pot realiza teste ale suptului și deglutiției, pentru a evalua deficitul de alimentație.

Monitorizarea dezvoltării staturo-ponderale și psiho-comportamentale se realizează periodic. Evaluarea funcției limbajului pune în evidență, cel mai frecvent, o capacitate bună de recepționare a mesajului, dar dificultăți marcate în exprimare. [3, 5]

Diagnosticul antenatal și consilierea genetică

Diagnosticul antenatal pentru sindromul țipătului de pisică nu se realizează de rutină. Totuși, poate fi recomandat în sarcinile în care se remarcă defecte structurale la ecografie (ventriculomegalie, hipoplazie cerebelară, agenezia corpului calos). Nivelele anormale de gonadotropină corionică umană au fost identificate în relație cu apariția acestui sindrom. Persoanelor care au avut deja un copil cu sindrom cri du chat li se pot recomanda metodele specifice de citodiagnostic antenatal.

Deoarece majoritatea cazurilor de sindrom cri du chat apar spontan, riscul unui cuplu sănătos de a avea încă un copil cu această malformație este în jur de 1%. Se presupune că rarele cazuri de recurență a afecțiunii la următorul făt se datorează unui mozaicism în celulele sexuale ale unuia dintre părinți. Totuși, în 10% dintre cazuri, această afecțiune se datorează unei translocații echilibrate, asimptomatice, a genelor unuia dintre părinți. În această situație, riscul de a avea un copil cu această afecțiune este de 8-18%.

Teoretic, pacienții cu sindromul țipătului de pisică pot avea copii, întrucât fertilitatea nu este compromisă. Totuși, există foarte puține situații documentate în care acești pacienți au avut urmași. În acest caz, riscul de a transmite mai departe acest defect genetic este de 50%. [4, 5]

Tratament

Deoarece defectele structurale apar încă din viața fetală, nu există un tratament specific pentru sindromul țipătului de pisică.

În perioada neonatală, principala problemă este cea a alimentației dificile. Fizioterapia precoce poate îmbunătăți suptul, uneori fiind posibilă și hrănirea naturală. În unele cazuri, însă, poate fi necesară instaurarea unei sonde nazo-gastrice pentru alimentație.

Defectele congenitale cardiace, digestive, despicăturile labio-palatale sau hernia inghinală pot necesita corecția chirurgicală. În primii ani de viață, este importantă cunoașterea dificultăților legate de anestezie. Malformațiile esofagiene și laringiene sunt destul de comune la acești pacienți, făcând intubația dificilă.

Întârzierea psihomotorie necesită intervenție precoce (înainte de primul an de viață), pentru a asigura dezvoltarea copilului la potențialul său maxim. În acest sens, sunt de folos fizio-kinetoterapia, pentru a reduce hipotonia (sau hipertonia) și a îmbunătăți funcția motorie. Terapia vorbirii, asociată cu o evaluare a aparatului auditiv (unii copii prezintă surditate neuro-senzorială) îmbunătățește abilitatea acestor persoane de a relaționa cu lumea din jur. Este o idee bună introducerea precoce a limbajului semnelor la acești copii.

Prognostic

Pacienții cu sindromul țipătului de pisică au o supraviețuire comparabilă cu a populației generale, odată ce depășesc prima copilărie. Mortalitatea este crescută în primul an de viață (10%), dar apoi se reduce semnificativ. Dezvoltarea copiilor cu sindromul cri du chat este limitată, estimându-se că majoritatea au achizițiile psiho-motorii ale unui copil de 5-6 ai. Totuși, comunicarea verbală sau limbajul semnelor este de obicei prezentă și majoritatea manifestă un grad de autonomie (alimentare, îmbrăcare independentă). Îmbunătățirile ultimelor decenii în privința managementului multi-disciplinar al acestei afecțiuni sugerează o creștere a calității vieții pentru pacienții cu sindrom cri du chat. [3]

Recomandări

Sindromul țipătului de pisică este un diagnostic ce poate reprezenta o traumă pentru proaspeții părinți. Este esențial suportul și înțelegerea din partea celorlalți membri ai familiei și apelarea la consiliere psihologică, atunci când nu se poate menține un mediu armonios. Este importantă înțelegerea faptului că nu toți copiii cu această deleție cromozomială au același grad al deficiențelor fizice și psihice. Pentru a asigura o calitate a vieții cât mai bună pentru un copil cu sindromul cri du chat, terapiile de recuperare și dezvoltare psihomotorie trebuie începute cât mai precoce. Totodată, un mediu familial suportiv, stimularea permanentă și corectarea comportamentelor nocive cresc șansa de adaptare socială a acestor pacienți. [3, 4]