Statinele și alte medicamente pentru colesterol ar putea proteja creierul: o nouă armă împotriva demenței

Un amplu studiu genomic, publicat în Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association și realizat pe mai multe cohorte europene, a investigat efectul reducerii genetice a colesterolului non-HDL asupra riscului de demență, utilizând metode de randomizare mendeliană. Studiul s-a concentrat pe țintele medicamentoase deja existente pentru prevenția bolii cardiovasculare aterosclerotice, sugerând că acestea ar putea avea un rol preventiv și în apariția demenței.
Demența afectează peste 50 de milioane de persoane la nivel mondial și are o patogeneză parțial comună cu boala cardiovasculară aterosclerotică. S-a demonstrat că factori de risc precum colesterolul LDL, trigliceridele și colesterolul non-HDL sunt asociați atât cu boli vasculare, cât și cu demența. Mecanismul biologic propus implică dezvoltarea aterosclerozei și apariția infarctelor cerebrale. Astfel, medicamentele care scad lipidele sangvine ar putea fi candidate pentru strategii de prevenție a demenței.

Despre studiu

Populații studiate

• Copenhagen General Population Study și Copenhagen City Heart Study: 122.940 de participanți albi, de origine daneză.
• UK Biobank: 383.572 participanți de origine europeană.
• FinnGen: 412.181 de participanți din Finlanda, date rezumate.
• Global Lipids Genetics Consortium (GLGC): 173.082 de participanți europeni.

Metodologie

• Analize Cox și randomizare mendeliană (un singur eșantion și două mostre) pentru a estima efectul genetic al reducerii colesterolului non-HDL asupra riscului de demență.
• S-au utilizat variante genetice care afectează țintele medicamentoase: HMGCR (statine), NPC1L1 (ezetimib), PCSK9 (alirocumab, evolocumab), CETP, ANGPTL4 și LPL.
• Rezultatele au fost combinate prin meta-analize.
• Estimările au fost standardizate la scăderea genetică a colesterolului non-HDL cu 1 mmol/L (39 mg/dL).

Rezultate

Caracteristici de bază

• În total, studiul a inclus peste 1 milion de persoane.
• Numărul total de cazuri de demență: peste 29.000, dintre care 6.500 cu demență vasculară, 10.500 cu demență nespecificată și 11.700 cu boala Alzheimer.
• Urmarirea medie a fost de 12–13 ani în cohorte prospective.

Asocierea dintre scorurile genetice și lipide

Toate scorurile genetice ale țintelor medicamentoase au fost semnificativ asociate cu scăderea colesterolului non-HDL. Valorile F-statistic pentru validarea instrumentelor genetice au fost ridicate (>10), indicând instrumente solide pentru randomizarea mendeliană.

Analize Cox

Scăderea genetică a colesterolului non-HDL prin HMGCR, NPC1L1, PCSK9 și CETP a fost asociată cu reducerea riscului de demență și boală cardiacă ischemică.

• HMGCR: raport de risc 0,53 pentru demență, raport de risc 0,42 pentru boala cardiacă ischemică.
• NPC1L1: raport de risc 0,49 pentru demență.
• CETP: raport de risc 0,39 pentru demență.

Randomizare mendeliană (one-sample)

• HMGCR: raport de șanse 0,24 pentru demență, raport de șanse 0,49 pentru IHD.
• NPC1L1: raport de șanse 0,18 pentru demență.
• CETP: raport de șanse 0,30 pentru demență.
• ANGPTL4 și LPL: fără efect semnificativ asupra demenței.

Randomizare mendeliană (două mostre)

Rezultatele au confirmat în general analiza one-sample, cu excepția unor variații pentru PCSK9 și NPC1L1, unde efectele asupra demenței nu au fost semnificative. Scăderea prin CETP a fost asociată constant cu reducerea riscului de demență.

Analize de sensibilitate

• Nu s-a observat pleiotropie semnificativă.
• Efectele au fost similare indiferent de statusul APOE ε4.
• Scăderea LDL în loc de non-HDL a produs rezultate similare, mai puțin pentru boala Alzheimer.

Interpretare

Rezultatele sugerează că scăderea colesterolului non-HDL prin ținte medicamentoase precum HMGCR, NPC1L1 și CETP reduce riscul de demență. Acest efect este cel mai probabil datorat reducerii aterosclerozei și infarctelor cerebrale, în special în demența vasculară. Efectele au fost mai modeste pentru boala Alzheimer, dar totuși prezente.

Diferențele în momentul intervenției (vârsta) și tipul demenței pot explica variațiile. Studiul a confirmat o legătură cauzală între colesterolul non-HDL și demență, susținând potențialul acestor ținte medicamentoase ca parte a unei strategii de prevenție precoce.

Concluzie

Reducerea genetică a colesterolului non-HDL prin țintele HMGCR, NPC1L1 și CETP este asociată cu un risc mai mic de demență. Această constatare oferă o justificare solidă pentru explorarea terapiei hipolipemiante ca parte a unei strategii globale de prevenție a demenței, în special dacă este implementată în deceniile de dinaintea apariției bolii.

Implementarea timpurie a tratamentelor care vizează colesterolul ar putea reduce considerabil povara individuală și societală a demenței.