Terapia genică pentru hemofilia B demonstrează eficiență și siguranță pe termen lung: rezultate după 13 ani de urmărire

O echipă de cercetători de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude (SUA) și Colegiul Universitar din Londra (Marea Britanie) a publicat, în New England Journal of Medicine, cele mai îndelungate date de urmărire pentru o terapie genică aplicată hemofiliei B. Studiul, desfășurat pe o durată de 13 ani, demonstrează că o singură administrare intravenoasă a vectorului viral poate oferi beneficii durabile în controlul sângerărilor, cu profil de siguranță favorabil și fără evenimente adverse majore pe termen lung.
Hemofilia B este o boală genetică rară, legată de cromozomul X, caracterizată prin deficit de factor IX, o proteină esențială pentru coagularea sângelui. Afectează aproximativ 1 din 25.000 de băieți născuți și se manifestă prin episoade frecvente de sângerări spontane sau posttraumatice, uneori cu risc vital.

Tratamentul convențional constă în administrarea repetată de factor IX, cu costuri mari și o povară continuă pentru pacient. Terapia genică, prin contrast, oferă o posibilitate de corectare pe termen lung a defectului molecular, prin livrarea unei copii funcționale a genei F9 în hepatocite, unde se sintetizează proteina lipsă.

Despre studiu

Studiul a inclus 10 bărbați cu hemofilie B severă, care au primit o singură perfuzie intravenoasă cu vector viral adeno-asociat (scAAV2/8-LP1-hFIXco), în perioada martie 2010 – noiembrie 2012. Participanții au fost împărțiți în trei cohorte de dozaj:

• Doză mică: 2×10¹¹ vectori genomici/kg (2 participanți)
• Doză medie: 6×10¹¹ vg/kg (2 participanți)
• Doză mare: 2×10¹² vg/kg (6 participanți)

Parametrii de urmărire au inclus:

• Activitatea plasmatică a factorului IX
• Frecvența sângerărilor anuale (ABR)
• Necesitatea de administrare suplimentară de factor IX
• Evenimente adverse și toxicitate hepatică

Timpul median de urmărire a fost de 13 ani (interval 11,1 – 13,8 ani).

Rezultate

1. Eficacitate durabilă

Activitatea factorului IX a rămas stabilă în timp în toate grupele:

• Doză mică: 1,7 UI/dL
• Doză medie: 2,3 UI/dL
• Doză mare: 4,8 UI/dL

Deși aceste valori sunt sub pragul normal (≥50 UI/dL), ele sunt suficiente pentru a transforma un fenotip sever într-unul ușor/moderat. Reducerea ratei anuale de sângerare:

• De la o medie de 14 episoade/an la 1,5 episoade/an
• Scădere de aproape 10 ori (factor de 9,7)

Reducerea utilizării de factor IX:

• Scădere de peste 12 ori (factor de 12,4)

Șapte dintre cei 10 pacienți nu au mai avut nevoie de profilaxie cu factor IX pe întreaga durată de urmărire.

2. Siguranță pe termen lung

• Nu au fost raportate evenimente toxice severe sau efecte adverse întârziate.
• Inflamația hepatică ușoară apărută la unii pacienți imediat după infuzie a fost controlată cu corticosteroizi și nu a reapărut.
• Fără cazuri de tromboză, fără apariția de inhibitori anti-FIX, fără afectare hepatică cronică.
• Două cazuri de cancer au fost raportate, dar au fost considerate independente de vectorul viral.
• O biopsie hepatică efectuată la 10 ani de la infuzie a confirmat expresia activă a transgenului fără modificări displazice sau fibroze.

3. Considerații imunologice și limitări

Titrurile de anticorpi neutralizanți anti-AAV8 au rămas crescute pe întreaga perioadă, ceea ce sugerează limitări pentru o eventuală readministrare a vectorului.

Terapia a fost eficientă cu doze relativ mici, iar expresia stabilă a genei transduse timp de peste un deceniu confirmă viabilitatea pe termen lung a acestei abordări.

Concluzii și implicații

Acest studiu de urmărire pe 13 ani reprezintă cea mai îndelungată validare clinică a unei terapii genice pentru hemofilia B și demonstrează că:

• O singură infuzie poate duce la o reducere majoră și susținută a sângerărilor;
• Pacienții își pot îmbunătăți semnificativ calitatea vieții, cu reducerea sau eliminarea nevoii de tratamente repetate;
• Siguranța pe termen lung este demonstrată, fără toxicități majore sau evenimente imprevizibile.

Rezultatele oferă speranță reală pacienților cu hemofilie B și pot modela viitorul terapiei genice în alte boli genetice rare. În același timp, acestea subliniază importanța monitorizării imunologice post-terapie și a abordării provocărilor legate de posibilitatea reaplicării tratamentului.