O variantă genetică comună dublează riscul de demență la bărbați (studiul ASPREE)

Un nou studiu publicat în revista Neurology aduce în prim-plan un posibil factor genetic de risc pentru demență, cu un impact semnificativ specific sexului biologic. Cercetarea, bazată pe datele studiului ASPREE, arată că bărbații care sunt homozigoți pentru o variantă comună a genei HFE (p.His63Asp, cunoscută și ca H63D) prezintă un risc de peste două ori mai mare de a dezvolta demență pe parcursul vieții, comparativ cu bărbații fără această variantă - un risc care nu este observat la femei purtătoare ale aceleiași mutații.
Gena HFE, implicată în reglarea homeostaziei fierului, este bine cunoscută în contextul hemocromatozei ereditare, o boală în care organismul absoarbe excesiv fier. Variantele p.Cys282Tyr și p.His63Asp ale acestei gene sunt frecvente în rândul populațiilor europene. În timp ce impactul acestor variante asupra metabolismului fierului este bine documentat, posibila legătură cu bolile neurodegenerative, precum demența, a rămas puțin explorată.

Studiul ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly), inițial conceput pentru a evalua beneficiile aspirinei la vârstnici sănătoși, a generat un volum semnificativ de date despre îmbătrânirea sănătoasă, fiind o resursă valoroasă pentru cercetări ulterioare, inclusiv în domeniul neurodegenerativ.

Despre studiu

Designul studiului Cercetarea a utilizat o cohortă de 12.174 participanți de origine europeană, cu vârsta ≥70 ani, fără istoric de boli cardiovasculare, demență sau declin cognitiv la momentul inițial. Dintre aceștia, 5.583 erau bărbați (45,9%) și 6.591 femei (54,1%), cu o vârstă mediană de aproximativ 74 ani. Participanții au fost genotipați pentru variantele p.Cys282Tyr și p.His63Asp și au fost urmăriți timp mediu de 6,4 ani.

Evaluări efectuate:

• Genotiparea HFE (micromatrice);
• Măsurarea concentrației serice de ferritină la începutul studiului;
• Diagnosticul de demență, stabilit de un comitet de adjudecare;
• Analize statistice ajustate pentru factori de confuzie, utilizând modele de tip Cox.

Rezultate

Nivelurile de fier și riscul de demență

Atât bărbații cât și femeile cu variante HFE (în special cei homozigoți sau compuși heterozigoți pentru p.Cys282Tyr și p.His63Asp) au avut valori crescute ale feritinei față de cei cu genotip sălbatic (wild-type). Cu toate acestea, nu s-a identificat nicio asociere semnificativă între nivelurile serice de feritină și riscul de demență, ceea ce sugerează că mecanismul de acțiune ar putea fi independent de supraîncărcarea cu fier.

Riscul de demență în funcție de genotip și sex

• Bărbații homozigoți pentru p.His63Asp (p.His63Asp+/+) au prezentat un risc de 2,39 ori mai mare de a dezvolta demență comparativ cu cei fără mutații HFE (HR ajustat: 2.39; 95% CI: 1.25–4.57; p = 0.009).
• Femeile cu același genotip nu au prezentat un risc crescut, indicând o posibilă vulnerabilitate specifică sexului masculin.

Interpretare și implicații

Aceste rezultate evidențiază p.His63Asp+/+ ca un potențial factor genetic de risc specific bărbaților pentru demență, independent de nivelurile de fier. Acest lucru sugerează un posibil mecanism alternativ, posibil legat de inflamație cerebrală sau stres oxidativ, care afectează în mod particular creierul masculin în prezența acestei mutații.

Importanța constă în faptul că:

• Gena HFE este deja testată de rutină în multe țări în contextul hemocromatozei;
• Această informație genetică ar putea fi utilizată proactiv în screeningul riscului de demență la bărbați, deschizând posibilitatea unor intervenții preventive personalizate.

Perspective viitoare

• Studii suplimentare sunt necesare pentru a înțelege de ce bărbații sunt afectați, dar nu și femeile, și ce căi biologice sunt implicate.
• Este esențială investigarea modului în care această variantă genetică influențează structura și funcția cerebrală, în absența supraîncărcării cu fier.
• Aceste descoperiri pot duce la strategii de prevenție sex-specifice, integrate în managementul riscului de demență.

Concluzie

Această cercetare demonstrează că o variantă genetică frecventă, p.His63Asp din gena HFE, dublează riscul de demență la bărbații care o moștenesc în formă homozigotă. Deși nu se corelează cu nivelurile de fier, această asociere evidențiază noi mecanisme posibile de neurodegenerare și oferă o direcție promițătoare pentru screening genetic, cercetare moleculară și intervenții personalizate în prevenția demenței.