Un nou anticorp recombinant depășește limitele terapiei cu imunoglobuline intravenoase printr-un mecanism antiinflamator optimizat

Cercetătorii de la Laboratorul Leonard Wagner de Genetică Moleculară și Imunologie al Universității Rockefeller au dezvoltat un anticorp modificat capabil să reproducă și să amplifice efectele terapeutice ale imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) la o doză de până la 100 de ori mai mică. Rezultatele, publicate în revista Science, arată că noul compus poate fi produs sintetic, fără a depinde de plasma umană, oferind o soluție promițătoare pentru tratamentul bolilor autoimune.
Lucrarea este condusă de profesorul Jeffrey Ravetch și reprezintă o continuare a unei serii de cercetări întinse pe mai bine de patru decenii, axate pe mecanismele receptorilor Fc, esențiali pentru coordonarea răspunsului imun. Studiul descrie o descoperire cheie: interacțiunea directă dintre doi receptori imunitari, FcγRIIB și DC-SIGN, care amplifică semnalizarea antiinflamatorie indusă de anticorpii sialilați.

Terapia cu IVIG, introdusă în anii 1950, constă în administrarea de imunoglobulină G (IgG) obținută din plasma a mii de donatori sănătoși și este aprobată de FDA pentru patru boli autoimune, fiind folosită off-label în peste 80 de afecțiuni. Cu toate acestea, tratamentul are limitări majore:

• Necesită perfuzii de volum mare și durată lungă, repetate frecvent;
• Costurile sunt extrem de ridicate;
• Depinde de disponibilitatea plasmei umane, ceea ce duce adesea la penurii de aprovizionare;
• Eficiența sa variază între pacienți, iar mecanismul exact al acțiunii antiinflamatorii nu este complet elucidat.

În anii 1990, echipa lui Ravetch a descoperit că efectul antiinflamator al IVIG provine dintr-o fracțiune minoră de IgG care conține o modificare glicanică numită sialilare. Aceasta interacționează cu receptorul inhibitor FcγRIIB și cu lectina DC-SIGN, declanșând o cale de semnalizare antiinflamatorie. Pe baza acestor descoperiri, laboratorul a dezvoltat ulterior molecula NVG-2089, aflată în prezent în studii clinice de fază II, de zece ori mai potentă decât IVIG convențional.

Despre studiu

Noul studiu a avut ca obiectiv clarificarea modului în care receptorii FcγRIIB și DC-SIGN colaborează la nivel celular pentru a media efectul antiinflamator și dezvoltarea unei versiuni îmbunătățite de anticorp capabilă să amplifice această interacțiune. Cercetările au fost realizate pe șoareci umanizați, modificați genetic pentru a exprima receptori Fc umani, permițând o evaluare mai fidelă a efectelor la om.

Echipa a descoperit un mecanism neidentificat anterior: receptorii FcγRIIB (de tip I) și DC-SIGN (de tip II) se leagă direct între ei la suprafața celulelor imunitare, iar această interacțiune facilitează recunoașterea și legarea eficientă a anticorpilor sialilați. Acest proces amplifică activarea căii antiinflamatorii mediate de IgG.

Pe baza acestor observații, cercetătorii au proiectat o variantă sialilată a fragmentului Fc de IgG1, denumită V11 sFc, cu o afinitate de 37 de ori mai mare pentru receptorul inhibitor FcγRIIB decât forma sălbatică. Această variantă recombinantă a fost testată în două modele murine de boli autoimune:

• Model de artrită autoimună: șoarecii tratați cu V11 sFc au prezentat o reducere semnificativă a inflamației articulare, similară cu cea obținută prin IVIG, dar la o doză de 100 de ori mai mică (10 mg/kg comparativ cu 1 g/kg);
• Model de scleroză multiplă: tratamentul cu V11 sFc a prevenit neuroinflamația și distrugerea celulară, protejând funcțiile motorii și cognitive ale animalelor.

Toate experimentele au arătat că efectele benefice depind de prezența receptorilor umani FcγR și de sialilarea corectă a anticorpului. Fără aceste condiții, efectul antiinflamator dispare.

Rezultate

Studiul a demonstrat că noua moleculă V11 sFc posedă proprietăți antiinflamatorii robuste, menținând eficiența terapeutică a IVIG, dar la o doză cu două ordine de mărime mai mică. Aceasta acționează printr-un mecanism precis de reglare a receptorilor imunologici:

• V11 sFc favorizează interacțiunea directă dintre FcγRIIB și DC-SIGN, sporind recunoașterea anticorpilor sialilați;
• Activează o cascadă de semnalizare antiinflamatorie care suprimă activitatea excesivă a celulelor imune;
• Induce toleranță imună și reduce inflamația fără a compromite apărarea antiinfecțioasă;
• Elimină dependența de plasma umană, fiind produsă prin sinteză recombinantă in vitro.

Aceste rezultate susțin o teorie de cooperare directă între receptorii de tip I și II Fc, care amplifică efectul protector al anticorpilor sialilați. În plus, datele obținute deschid calea spre o nouă generație de terapii antiinflamatorii cu specificitate crescută și toxicitate minimă.

Concluzii și implicații

Descoperirea mecanismului de interacțiune FcγRIIB–DC-SIGN și a modului în care acesta poate fi exploatat pentru potențarea răspunsului antiinflamator reprezintă un progres major în imunologia moleculară. Noua moleculă V11 sFc, cu afinitate crescută pentru receptorii inhibitori, oferă o alternativă viabilă și sustenabilă la terapia IVIG convențională.

Beneficiile potențiale includ:

• Reducerea semnificativă a dozelor necesare pentru tratament;
• Eliminarea dependenței de plasma umană și a riscurilor asociate colectării;
• Extinderea aplicabilității către boli autoimune care nu răspund la IVIG;
• Posibilitatea producției industriale prin biotehnologii recombinante.

Profesorul Jeffrey Ravetch consideră că această nouă generație de anticorpi „ar putea transforma fundamental tratamentul bolilor autoimune, oferind pacienților terapii mai eficiente, mai accesibile și cu profil de siguranță superior”. Molecula a fost deja licențiată către compania Nuvig, care va evalua potențialul său clinic în studii viitoare.

Puncte-cheie ale studiului

• IVIG își datorează activitatea antiinflamatorie fracțiunii sialilate de IgG;
• Receptorii FcγRIIB și DC-SIGN interacționează direct, amplificând semnalizarea antiinflamatorie;
• Anticorpul recombinant V11 sFc are o afinitate de 37 de ori mai mare pentru FcγRIIB și o potență de 100 de ori mai mare decât IVIG;
• V11 sFc reduce inflamația în modele de artrită autoimună și scleroză multiplă fără efecte adverse;
• Poate fi produs fără plasmă umană, oferind o soluție durabilă pentru tratamentul bolilor autoimune.