Un tetrapeptid neuroprotector pentru tratamentul traumatismului cranio-cerebral acut

Un studiu realizat la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute și publicat în EMBO Molecular Medicine la data de 1 octombrie 2025 a analizat potențialul terapeutic al tetrapeptidului CAQK în tratamentul traumatismului cranio-cerebral acut. Cercetarea arată că acest peptid, administrat intravenos la scurt timp după traumatism, reduce leziunile secundare, inflamația cerebrală și deficitul funcțional, fără toxicitate evidentă.

Context

Traumatismul cranio-cerebral reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, cu aproximativ 70 de milioane de cazuri anual la nivel global, fiind una dintre principalele cauze de deces și dizabilitate neurologică. Deși managementul modern include măsuri de terapie intensivă pentru prevenirea hipoxiei și hipotensiunii, nu există în prezent tratamente farmacologice aprobate clinic care să limiteze eficient leziunile secundare cerebrale.

Leziunea primară este urmată de o cascadă complexă de evenimente secundare, incluzând inflamație neuroglială, activarea microgliei, apoptoză neuronală, stres oxidativ și disrupția barierei hemato-encefalice. Această complexitate explică eșecul multor terapii candidate și sugerează necesitatea unor intervenții cu mecanism pluripotent, capabile să moduleze simultan mai multe căi patologice.

În acest context, peptidele cu proprietăți de „homing”, capabile să se acumuleze selectiv în țesuturile lezate, reprezintă o strategie promițătoare. CAQK fusese inițial identificat ca peptid de direcționare către leziuni cerebrale, însă studiul actual investighează activitatea sa biologică intrinsecă, independent de transportul altor molecule terapeutice.

Despre studiul actual

Design experimental și modele utilizate

Cercetarea a fost realizată predominant pe modele animale și a inclus:

• Șoareci C57BL/6 supuși modelului de impact cortical controlat, un model standardizat de traumatism cranio-cerebral moderat–sever.

• Porci cu creier girencefalic, utilizat pentru validarea translabilității către anatomia cerebrală umană.

• Analize ex vivo pe țesut cerebral uman provenit de la pacienți cu traumatism cranio-cerebral.

Caracteristicile tetrapeptidului CAQK

CAQK este un tetrapeptid compus din cisteină–alanină–glutamină–lizină, administrat intravenos. Prezența grupării tiol libere a cisteinei s-a dovedit esențială pentru activitatea biologică și pentru legarea de ținta moleculară.

Ținta moleculară: tenascina-C

Prin analize de proteomică și teste de polarizare fluorescentă, autorii au demonstrat că CAQK se leagă specific de tenascina-C, o glicoproteină majoră a matricei extracelulare, puternic supraexprimată în zonele cerebrale lezate.

• Legarea are loc la nivelul domeniilor fibronectină tip III 5–6 ale tenascinei-C.

• Tenascina-C este cunoscută pentru rolul său în neuroinflamație, activarea microgliei, apoptoză și inhibarea remielinizării.

Farmacocinetică și biodistribuție

• După administrare intravenoasă, CAQK prezintă o eliminare bifazică:

  • timp de înjumătățire inițial de aproximativ 9 minute, prin filtrare renală;

  • o fracțiune persistentă cu timp de înjumătățire de circa 4–6 ore, explicată prin legarea de proteine plasmatice și de matricea extracelulară cerebrală.

• Concentrația CAQK în emisfera cerebrală lezată a fost de peste 8 ori mai mare comparativ cu partea contralaterală.

• Peste 50% din peptidul legat de creier era încă detectabil la 2 ore după administrare.

Regimul terapeutic

Șoarecii au primit CAQK intravenos:

• prima doză la 6 ore post-traumatism;

• ulterior, o doză zilnică timp de 7 zile, perioada în care bariera hemato-encefalică rămâne permeabilă.

Rezultate

Reducerea leziunilor structurale

• Volumul leziunii corticale a fost redus cu aproximativ 50% la animalele tratate cu CAQK comparativ cu lotul martor.

• Analizele histologice au evidențiat pierderi tisulare semnificativ mai mici.

Apoptoză și neuroinflamație

Tratamentul cu CAQK a determinat:

• scăderea semnificativă a apoptozei, demonstrată prin reducerea colorării TUNEL;

• reducerea expresiei GFAP, marker al astrogliogenezei reactive;

• reducerea expresiei Iba1, marker al activării microgliale.

Biomarkeri serici

• La 24 de ore post-traumatism, nivelurile serice de GFAP au fost crescute în toate grupurile, reflectând severitatea inițială comparabilă.

• La 14 zile, nivelurile de GFAP au fost semnificativ mai mici la animalele tratate cu CAQK, sugerând accelerarea proceselor de vindecare.

• Neurofilamentul ușor a prezentat o tendință de scădere, fără semnificație statistică.

Profil transcriptomic

Analiza expresiei genice a arătat:

• reducerea cu aproximativ 50% a numărului de gene proinflamatorii dereglate comparativ cu animalele netratate;

• inhibarea căilor implicate în activarea microglială, fagocitoză, complement și semnalizare interferonică;

• scăderea expresiei unor gene-cheie precum lipocalina 2, factorul de necroză tumorală, CXCL10, complementul C3 și tenascina-C.

Recuperare funcțională

CAQK a determinat o ameliorare semnificativă a funcției neurologice, evaluată prin:

• testul rotarod – îmbunătățirea coordonării motorii;

• testul de agățare pe bară – creșterea forței și rezistenței;

• testul de recunoaștere a obiectelor – îmbunătățirea memoriei și funcției cognitive.

Siguranță

• Administrarea zilnică, inclusiv la doze foarte mari (până la 300 mg/kg), nu a produs modificări semnificative ale greutății corporale, funcției hepatice sau renale.

• Nu au fost observate semne clinice de toxicitate.

Concluzii

Studiul demonstrează că CAQK este mai mult decât un simplu peptid de direcționare, având un rol neuroprotector intrinsec în traumatismul cranio-cerebral acut. Prin legarea de tenascina-C și modularea inflamației, apoptozei și activării microgliale, CAQK limitează leziunile secundare și îmbunătățește recuperarea funcțională. Datele obținute pe modele animale, inclusiv pe creier girencefalic, susțin potențialul real de translație clinică al acestui tetrapeptid, justificând studii preclinice avansate și, ulterior, evaluări clinice.