Valorificarea inteligenței artificiale generative pentru a trata bolile netratabile

©

Autor:

Valorificarea inteligenței artificiale generative pentru a trata bolile netratabile
Într-un efort de a aborda proteinele „netratabile”, care nu prezintă „buzunare” clare pentru legarea de molecule mici, o echipă de cercetători a dezvoltat PepPrCLIP, un sistem de inteligență artificială bazat doar pe secvența proteică (fără a necesita date 3D). Metoda generează și prioritizează peptide care se pot lega selectiv de o proteină-țintă, inclusiv de proteine cu regiuni dezordonate sau dificil de abordat prin tehnici clasice.
Majoritatea proteinelor patogene (~80%) nu pot fi abordate cu inhibitori cu molecule mici standard din cauza lipsei unor buzunare stabile. Recent, a crescut interesul pentru degradarea proteică direcționată, dar multe strategii existente se bazează tot pe molecule mici, necesitând suprafețe de interacțiune accesibile. PepPrCLIP își propune să rezolve această problemă prin crearea de lianți peptidici - secvențe scurte de aminoacizi capabile să se lege specific de proteine-țintă, chiar și atunci când acestea sunt foarte flexibile sau au un grad înalt de dezordine structurală.

Elemente cheie ale metodei PepPrCLIP

Modelarea limbajului contrastant:

  • Autorii au folosit un model de tip CLIP (contrastive learning) adaptat la proteine (protein language model, pLM).  
  • S-au antrenat două „codificatoare” (pentru țintă și pentru peptidă) astfel încât perechile înrudite peptidă-proteină să aibă un scor ridicat (similaritate crescută), iar perechile necorespunzătoare să aibă scor mic.

Generarea de peptide prin perturbarea stocastică a înglobărilor:

  • Plecând de la peptide naturale din baza de date PDB, autorii au adăugat zgomot Gaussian controlat în înglobările acestora.  
  • Apoi, au decodificat înglobările perturbate în secvențe noi de peptide, apropiate de proteinele naturale, dar suficient de variate.

Prioritizare și screening:

  • CLIP e folosit ulterior pentru a selecta peptidele cele mai probabile să se lege de secvența proteinei țintă.
  • Avantaj major: nu este nevoie de structura 3D a proteinei, ci doar de secvența aminoacidică.

Testări și validări

Compararea cu RFDiffusion

  • RFDiffusion folosește modele generative bazate pe structuri 3D. Pe un set de proteine bine structurate din PDB, PepPrCLIP a avut rezultate comparabile sau chiar superioare, cu un timp de generare și screening semnificativ mai mic.  

Testare pe UltraID (o enzimă mică folosită în bioinginerie):

  • PepPrCLIP și RFDiffusion au generat peptide inhibitoare (IPs).
  • Aproape toate peptidele candidate proiectate cu PepPrCLIP și majoritatea celor de la RFDiffusion au redus activitatea enzimatică în celule, însă PepPrCLIP a oferit în medie inhibitori mai eficienți.

Degradarea proteică prin uAbs

Peptidele generate au fost „fuzionate” cu o ligază E3 reprogramată (CHIP modificat), formând așa-numitele ubiquibodies (uAbs).  
S-au validat două ținte distincte:
  • β-catenina: uAb-urile ghidate de peptide PepPrCLIP au dus la scăderea semnificativă a nivelului proteic și la inhibarea funcției celulare implicate în calea Wnt.
  • Oncoproteina SS18-SSX1, specifică sarcomului sinovial, caracterizată de o regiune foarte dezordonată. Unul dintre peptidele generate a declanșat degradarea proteinei atât într-un sistem cu fuziune fluorescentă (mCherry), cât și la nivel endogen, semnalând potențialul acestei abordări pentru proteine fuziune dificil de tratat.

Concluzii și perspective

PepPrCLIP ilustrează cum un model antrenat exclusiv pe secvențe proteice, combinat cu o tehnică de tip CLIP, poate să proiecteze și să prioritizeze de novo peptide care se leagă selectiv de proteine-țintă, inclusiv proteine dezordonate sau fără buzunare clare.  

Viteza de generare și screening este superioară metodelor bazate pe structuri 3D, iar performanța este comparabilă ori superioară pe mai multe exemple testate.  

Acest demers deschide calea către o „platformă asemănătoare CRISPR” de editare a proteomului, unde peptidele concepute pot fie să inhibe, fie să declanșeze degradarea țintelor considerate anterior de neatins prin molecule mici.  

Lucrările viitoare vor explora îmbunătățiri (ex. modele de tip GPT sau diffusion discrete), extinderea la post-traduceri modificate și rafinarea designului pentru specificitate și afinitate mai mari.

Astfel, PepPrCLIP reprezintă o soluție nouă și promițătoare de inginerie proteică bazată numai pe secvență, capabilă să abordeze o gamă largă de ținte, în special pe cele netratabile prin metode tradiționale.

Data actualizare: 04-02-2025 | creare: 04-02-2025 | Vizite: 49
Bibliografie
Suhaas Bhat, Kalyan Palepu, Lauren Hong, Joey Mao, Tianzheng Ye, Rema Iyer, Lin Zhao, Tianlai Chen, Sophia Vincoff, Rio Watson, Tian Z. Wang, Divya Srijay, Venkata Srikar Kavirayuni, Kseniia Kholina, Shrey Goel, Pranay Vure, Aniruddha J. Deshpande, Scott H. Soderling, Matthew P. DeLisa, Pranam Chatterjee. De novo design of peptide binders to conformationally diverse targets with contrastive language modeling. Science Advances, 2025; 11 (4) DOI: 10.1126/sciadv.adr8638
©

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune: