Sindromul Wiskott-Aldrich

Sindromul Wiskott-Aldrich numit și sindrom Wiskott-Aldrich-Huntley se caracterizează prin funcționarea anormală a sistemului imun, cu deficit imunitar și prin predispoziție către formarea de cheaguri intravasculare. Această boală afectează în principal bărbații.

Persoanele cu sindrom Wiskott-Aldrich prezintă trombocitopenie, un număr scăzut al trombocitelor sanguine, trombocitele fiind celulele sanguine de bază implicate în coagulare. Această anomalie plachetară (trombocitară) care este prezentă de la naștere determină apariția de vânătăi și sângerări prelungite la traumatisme minore.

Deficitul imun din sindromul Wiskott Aldrich este datorat numeroaselor anomalii leucocitare, leucocitele fiind prima linie de apărare a organismului împotriva antigenelor din mediul exterior. Datorită lipsei de funcționare a diferitelor tipuri de leucocite (toate tipurile celulare din formula leucocitară sunt afectate) riscul de reacții inflamatorii și imune aberante este foarte crescut. Majoritatea persoanelor cu sindrom Wiskott Aldrich dezvoltă eczeme cutanate inflamatorii, pielea afectată având aspect eritematos și fiind extrem de sensibilă.

Indivizii afectați, datorită sistemului imun deprimat au și o susceptibilitate foarte mare în dezvoltarea infecțiilor dar și în dezvoltarea bolilor autiomune. Bolile autoimune apar datorită faptului că sistemul imunitar nu mai recunoaște celulele constituente ale corpului, astfel încât începe să le atace, distrugându-le. Începe o luptă a organismului cu el însuși.

Persoanele cu sindrom Wiskott-Aldrich au de asemenea un risc mult mai mare de cancer comparativ cu populația generală, cele mai frecvente cancere la aceste persoane fiind cele ale sistemului imun (limfoamele), limfomul non-Hodgkin fiind cea mai frecventa patologie la pacientii tineri cu Wiskott-Aldrich. [1]

Epidemiologie

Sindromul Wiskott-Aldrich are o frecvență estimată în Statele Unite ale Americii ca fiind 1 la 250.000 de nou-născuți vii, prevalența în Europa fiind similară cu cea din Statele Unite. Mortalitatea și morbiditatea acestui sindrom au scăzut foarte mult odată cu introducerea antibioticelor de ultimă generație și a transplantului medular.

Cauzele decesului la pacienții care nu primesc transplant medular datorită incompatibilității sunt infecțiile, hemoragiile și cancerele. Hemoragiile sunt mai frecvente la copii și la adolescenți în timp ce incidența limfoamelor crește la vârsta adultă.

Media de supraviețuire a pacienților care nu primesc transplant medular este 2-3 decenii deși există și pacienți care au supraviețuit până la 50 de ani. Pcienții care primesc transplant au mari probleme în ceea ce privește rejetul de grefă, însă în cazul în care organismul nu respinge grefa transplantată, pacientul poate supraviețui o durată lungă de timp. [2]

Etiopatogenie

Sindromul Wiskott-Aldrich este o boală genetică, fiind cauzată de mutația genei WAS. Gena WAS codifică instrucțiuni pentru fabricarea unei proteine numite WASP. Această proteină intră în constituția tuturor celulelor sanguine și este implicată în transmiterea smenalelor de la suprafața celulelor sanguine către actina din citoschelet. Semnalizarea celulară prin proteina WASP activează mișcarea celulară și atașamentul celulei respective de celulele învecinate (adeziunea). În celulele albe ale sângelui (leucocite), semnalele permit actinei din citoschelet să stabilească conexiunea strânsă cu celulele învecinate, astfel încât foarte multe celule albe se vor aduna la locul invaziei antigenului și îl vor distruge.

În sindromul Wiskott-Aldrich proteina WASP prezintă defecte astfel încât semnalizarea celulară către actina din citoschelet este întreruptă sau foarte slabă. Prin urmare celulele albe își pierd capacitatea de a se aduna la locul invaziei antigenului iar trombocitele își pierd capacitatea de a adera la locul sângerării și de a da startul coagulării.

Sindromul Wiskott-Aldrich este o boală genetică cu transmitere X-linkată. Gena asociată cu această boală este localizată pe cromozomul X care este unul dintre cei doi cromozomi sexuali. La sexul feminin care prezintă doi cromozomi X, o mutație a unuia dintre acești cromozomi X nu este de cele mai multe ori suficientă pentru a cauza boala, astfel încât femeia va fi asimptomatică și va avea statutul de purtător. La sexul masculin care prezintă doar un singur cromozom X, în cazul mutației genei WAS de la nivelul acestui cromozom cauzează boala. Mamele purtătoare transmit boala către copiii lor, fetițele fiind în general asimptomatice dar purtătoare în timp ce toți băieții sunt simptomatici. Caracteristica transmiterii X-linkate este aceea că tații nu vor transmite niciodată boala fiilor lor, numai mamele putând transmite mutația genetică prin cromozomul X. [1], [4]

Semne și simptome

Sindromul Wiskott-Aldrich se caracterizează prin triada hemoragie, eczeme și infecții recurente. Debutează încă din primul an de viață. Primele semne sunt reprezentate de peteșii și echimoze ale pielii și ale mucoasei orale, unii bebeluși prezentând și diaree sanguinolentă.

La vârsta de 4-8 luni încep să apară primele infecții, cea mai frecventă fiind otita medie. Pneumonia, sepsisul și meningita sunt cauzate de agenți microbieni precum Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae de tip b și Staphylococcus aureus. Și bacteriile gram-negative precum Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae sunt agenți etiologici importanți ce pot determina sepsis sau meningită. Infecțiile virale sunt excepțional de severe la acești pacienți datorită deprimării sistemului imunitar. Virusul Herpes simplex cauzează infecții cutanate în timp ce virusul varicelo-zosterian poate cauza infecții amenințătoare de viață. Cu toate că pacientul este imunodeprimat, infecțiile oportuniste precum cea cu Pneumocystis carinii sunt foarte rare.

81% dintre pacienți dezvoltă eczeme cutanate ale căror gravitate poate fi medie sau severă, eczemele fiind foarte frecvente la sugari și la copii și dispărând pe măsură ce pacientul se apropie de vârsta adultă. Eczemele se agravează în timpul alergiilor alimentare și de mediu fiind asociate foarte frecvent cu dermatita atopică și cu alte boli atopice precum rinita alergică și astmul. [3]

Bolile autoimune precum anemia hemolitică autoimună sunt frecvente la acești pacienți, indiferent de vârstă, o incidență crescută având și artrita, nefrita, trombocitopenia imună și neutropenia imună.

Limfoamele și leucemiile sunt cele mai frecvente boli maligne deși au fost raportate și alte tipuri de cancere la adulți, riscul de malignitate crescând cu vârsta. Cea mai frecventă boală malignă la acești pacienți este limfomul non-Hodgkin.

La examenul clinic se vor căuta semnele hemoragiilor (echimoze, hematoame) și eczemele care sunt cel mai frecvent localizate la nivelul feței, scalpului și suprafețelor de flexie. Se pot observa și semnele unei infecții cutanate superficiale bacteriene care determină impetigo, celulită, furuncule și diferite abcese. Și purpura este un semn frecvent. Pacientul se poate prezenta la medic și cu semne ale hemoragiilor digestive superioare precum hematemeza și melena și cu alte hemoragii (epistaxis și hematurie). [2]

La examinarea cu otoscopul se pot observa anomalii ale membranei timpanice afectate de otita medie, dar otorinolaringologul trebuie să coontroleze și sinusurile și membranele mucoase deoarece acești pacienți prezintă numeroase infecții de tract respirator superior precum faringoamigdalite și sinuzite. Astmul, bronșitele și pneumoniile sutn de asemenea frecvente.

Semnele clinice de anemie constau în prezența palorii, tahicardiei și icterului în cazul în care pacientul suferă de anemie hemolitică autoimună. Insuficineța renală secundară glomerulonefritei poate fi de asemenea considerată o cauză secundară de anemie.

Examinarea neurologică este relevantă pentru descoperirea unei eventuale meningite, limfom al sistemului nervos central sau hemoragie intracraniană. [4]

Complicații

Infecțiile recurente și sângerările sunt cele mai frecvente complicații în prima perioadă a vieții. La acestea se adaugă riscul crescut de malignitate și dezvoltarea bolii cronice de rinichi care duce la insuficiență renală în cazul pacienților cu suprapunerea unor boli hematologice autoimune. La pacienții transplantați medular există riscul de apariție a sindromului rejetului de grefă (graft versus host disease).

Prognosticul este foarte bun în cazul celor care primesc transplant medular și nu resping grefa, aceștia atingând o speranță de viață normală. În cazul pacienților care nu pot primi transplant de celule stem din măduva osoasă, speranța de viață a fost ridicată la o medie de 20-30 de ani prin efectuarea de transfuzii de eritrocite și trombocite și prin tratament suportiv cu antibiotice de primă generație.

În cazul femeilor cu sindrom Wiskott-Aldrich care doresc o sarcină se face diagnostic prenatal cu detectarea mutației genei WAS. Dacă fătul este de sex feminin acesta doar va moșteni mutația respectivă, șansele să dezvolte boala fiind extraordinar de mici. Însă în cazul unui făt de sex masculin, în cazul în care se dorește păstrarea sarcinii trebuie intervenit cât mai repede cu tratament suportiv și transplant de celule stem. [3]

Diagnostic

Diagnosticul de sindrom Wiskott-Aldrich este sugerat de anomaliile hemoleucogramei întrucât se observă trombocitopenia și neutropenia. Se fac și testele imune deoarece sindromul Wiskott-Aldrich este asociat cu titruri scăzute de anticorpi (imunoglobulină M și imunoglobulină G).

La testele alergologice pacienții prezintă hipersensibilitate cutanată.

Se detectează autoanticorpi în cazurile de anemie hemolitică autoimună, neutropenie imună sau trombocitopenie imună.

Se face diagnostic prenatal și evaluare la gravidele aflate la risc (existența de cazuri de Wiskott-Aldrich în familie sau femeie gravidă cu acest sindrom) prin efectuarea amniocentezei sau biopsiei de vilozități coriale cu cariotipare și testare genetică.

Testele imagistice sunt utile în cazul în care se suspectează infecții respiratorii (se face o radiografie pulmonară) sau în cazul în care pacientul va fi supus transplantului medular, atunci fiind necesare computer-tomografia și RMN-ul. [2]

Tratament

Sindormul Wiskott-Aldrich poate fi tratat suportiv în funcție de severitatea simptomelor și a complicațiilor.

Tratamentul medicamentos include: antibiotice (amoxicilină, amoxicilin/clavulanat, cefalosporine, vancomicină), medicamente antifungice și antivirale pentru tratamentul infecțiilor, bronhodilatatoare inhalatorii pentru astm, vaccinarea copiilor (diftero-tetano-pertusis, anti TBC, anti Hepatită B și antigripal), corticosteroizi pentru reacțiile autoimune (prednison, metilprednisolon, fluocinolon) și imunoglobuline.

Tratamentul chirurgical se face în cazul existenței complicațiilor reprezentate în special de hemoragii. În acest sens se practică intervenții neurochirurgicale pentru evacuarea hematoamelor subdurale, evacuarea chirurgicală a diverselor hematoame și splenectomia în cazul bolilor autoimune.

Transfuziile de plachete și eritrocite, transfuzia de măduvă osoasă și tratamentul cu imunoglobuline intravenos intră în tratamentul suportiv și prelungesc viața pacientului scăzând riscul infecțiilor. [3], [4]