AlloCAR70-NKT: O terapie celulară promițătoare pentru carcinomul renal metastatic

Carcinomul renal cu celule clare (CRCC) este o tumoră solidă rezistentă la chimioterapie și radioterapie, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 12% în formele metastatice. Studiul publicat în Cell Reports propune o strategie inovatoare de imunoterapie cu celule NKT alogeneice, direcționate împotriva moleculei CD70, pentru combaterea eficientă a CRCC avansat.
Moleculele CD70 sunt supraexprimate în peste 80% din tumorile CRCC, dar au expresie redusă în țesuturile sănătoase. Terapia CAR-T direcționată împotriva CD70 este deja în investigație clinică, dar se confruntă cu limitări: heterogenitate tumorală, microambient tumoral imunorepresiv și proces de fabricație autolog, costisitor și lent. Aceste obstacole impun dezvoltarea unor terapii celulare off-the-shelf mai robuste, care să vizeze atât celulele tumorale, cât și componentele supresoare ale microambientului tumoral.

Despre studiu

Designul terapeutic

• Autorii au generat celule NKT alogeneice (AlloCAR70-NKT) prin ingineria celulelor stem hematopoietice CD34+ din sânge de cordon ombilical.
• Aceste celule exprimă simultan un receptor TCR NKT, un CAR direcționat împotriva CD70 (bazat pe CD27) și IL-15 pentru persistență crescută.
• Protocolul de cultură este feeder-free, scalabil și reproductibil, fără risc de fratricid celular, deoarece celulele NKT nu exprimă CD70.

Modele experimentale

• Profilare imună a 15 probe tumorale CRCC primare de la pacienți.
• Teste funcționale in vitro pe linii tumorale și organoizi CRCC cu macrofage TAM.
• Teste in vivo pe modele ortotopice și metastatice de xenoimplanturi CRCC umane.
• Modele de toxicitate și aloreactivitate pentru evaluarea siguranței.

Rezultate principale

1. Profil imun tumoral favorabil terapiei NKT

• CD70 este supraexprimat în tumorile CRCC și pe celulele T aloreactive activate.
• Microambientul tumoral este bogat în celule supresoare precum TAM și MDSC, exprimând CD1d – țintă pentru TCR-ul NKT.
• Tumorile exprimă și liganzi activatori pentru receptori NK: MICA/B, ULBP, CD112/CD155.

2. Eficiență superioară față de CAR70-T convențional

• AlloCAR70-NKT ucid eficient celulele tumorale CRCC indiferent de nivelul de exprimare CD70, datorită mecanismelor dual CAR + NKR.
• În modelul 786-O CD70^−/−, AlloCAR70-NKT rămân eficienți, spre deosebire de CAR-T care își pierd efectul.
• AlloCAR70-NKT prezintă expresie scăzută a markerilor de epuizare (PD-1, TIM-3, LAG-3) și secreție crescută de IFN-γ, TNF-α, Perforină și Granzyme B.

3. Infiltrație și control tumoral crescut in vivo

• AlloCAR70-NKT se acumulează preferențial în rinichi și plămâni (situri tumorale), în contrast cu CAR-T care rămân în organele limfoide periferice.
• Exprimă chemokine de homing tumoral (CCR2, CCR5, CXCR3) și mai puțin CCR7.
• Reperfuzia repetată a AlloCAR70-NKT îmbunătățește supraviețuirea în modelul ortotopic CRCC avansat.

4. Remodelarea microambientului imun

• AlloCAR70-NKT elimină TAM și MDSC prin recunoaștere CD1d, spre deosebire de CAR70-T.
• Mențin activitatea citotoxică chiar și în condiții hipoxice și supresive.
• Funcția lor rămâne intactă în organoizi și în modele in vivo.

5. Reducerea aloreactivității și creșterea persistenței

• AlloCAR70-NKT elimină selectiv celulele T aloreactive CD70+, dar nu afectează celulele T CD70−.
• Nu declanșează răspuns GvH, spre deosebire de CAR70-T convenționale.
• Prezintă o expansiune in vivo prelungită prin stimularea oferită de celulele T CD70+.

6. Profil de siguranță superior

• AlloCAR70-NKT induc CRS redus în modele murine cu încărcare tumorală mare.
• În modele umanizate NSG-SGM3, nu determină expansiunea patologică a macrofagelor CD1d+, ci le elimină selectiv.
• Nu induc toxicitate hepatică sau renală la 120 de zile post-infuzie, spre deosebire de CAR-T care provoacă afectare tisulară prin GvHD.

Concluzii

AlloCAR70-NKT reprezintă o terapie celulară alogeneică de nouă generație pentru carcinomul renal metastatic, cu eficiență superioară, profil imun favorabil, capacitate de remodelare a microambientului tumoral și siguranță crescută. Strategia combină:

• Citotoxicitate CAR-dependentă împotriva celulelor CD70+
• Citotoxicitate NKR-dependentă împotriva tumorilor CD70−
• Recunoașterea și eliminarea celulelor imunosupresoare CD1d+ (TAM, MDSC)
• Depleția celulelor T aloreactive activate CD70+, cu menținerea celulelor T sănătoase

Având în vedere rezultatele promițătoare, AlloCAR70-NKT ar putea fi aplicabil nu doar în oncologie, ci și în boli autoimune mediate de celule T activate CD70+, precum scleroza multiplă sau lupusul eritematos sistemic.