AlloCAR70-NKT: O terapie celulară promițătoare pentru carcinomul renal metastatic

Carcinomul renal cu celule clare (CRCC) este o tumoră solidă rezistentă la chimioterapie și radioterapie, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 12% în formele metastatice. Studiul publicat în Cell Reports propune o strategie inovatoare de imunoterapie cu celule NKT alogeneice, direcționate împotriva moleculei CD70, pentru combaterea eficientă a CRCC avansat.
Moleculele CD70 sunt supraexprimate în peste 80% din tumorile CRCC, dar au expresie redusă în țesuturile sănătoase. Terapia CAR-T direcționată împotriva CD70 este deja în investigație clinică, dar se confruntă cu limitări: heterogenitate tumorală, microambient tumoral imunorepresiv și proces de fabricație autolog, costisitor și lent. Aceste obstacole impun dezvoltarea unor terapii celulare off-the-shelf mai robuste, care să vizeze atât celulele tumorale, cât și componentele supresoare ale microambientului tumoral.

Despre studiu

Designul terapeutic

Autorii au generat celule NKT alogeneice (AlloCAR70-NKT) prin ingineria celulelor stem hematopoietice CD34+ din sânge de cordon ombilical.
Aceste celule exprimă simultan un receptor TCR NKT, un CAR direcționat împotriva CD70 (bazat pe CD27) și IL-15 pentru persistență crescută.
Protocolul de cultură este feeder-free, scalabil și reproductibil, fără risc de fratricid celular, deoarece celulele NKT nu exprimă CD70.

Modele experimentale

Profilare imună a 15 probe tumorale CRCC primare de la pacienți.
Teste funcționale in vitro pe linii tumorale și organoizi CRCC cu macrofage TAM.
Teste in vivo pe modele ortotopice și metastatice de xenoimplanturi CRCC umane.
Modele de toxicitate și aloreactivitate pentru evaluarea siguranței.

Rezultate principale

1. Profil imun tumoral favorabil terapiei NKT

CD70 este supraexprimat în tumorile CRCC și pe celulele T aloreactive activate.
Microambientul tumoral este bogat în celule supresoare precum TAM și MDSC, exprimând CD1d – țintă pentru TCR-ul NKT.
Tumorile exprimă și liganzi activatori pentru receptori NK: MICA/B, ULBP, CD112/CD155.

2. Eficiență superioară față de CAR70-T convențional

AlloCAR70-NKT ucid eficient celulele tumorale CRCC indiferent de nivelul de exprimare CD70, datorită mecanismelor dual CAR + NKR.
În modelul 786-O CD70^−/−, AlloCAR70-NKT rămân eficienți, spre deosebire de CAR-T care își pierd efectul.
AlloCAR70-NKT prezintă expresie scăzută a markerilor de epuizare (PD-1, TIM-3, LAG-3) și secreție crescută de IFN-γ, TNF-α, Perforină și Granzyme B.

3. Infiltrație și control tumoral crescut in vivo

AlloCAR70-NKT se acumulează preferențial în rinichi și plămâni (situri tumorale), în contrast cu CAR-T care rămân în organele limfoide periferice.
Exprimă chemokine de homing tumoral (CCR2, CCR5, CXCR3) și mai puțin CCR7.
Reperfuzia repetată a AlloCAR70-NKT îmbunătățește supraviețuirea în modelul ortotopic CRCC avansat.

4. Remodelarea microambientului imun

AlloCAR70-NKT elimină TAM și MDSC prin recunoaștere CD1d, spre deosebire de CAR70-T.
Mențin activitatea citotoxică chiar și în condiții hipoxice și supresive.
Funcția lor rămâne intactă în organoizi și în modele in vivo.

5. Reducerea aloreactivității și creșterea persistenței

AlloCAR70-NKT elimină selectiv celulele T aloreactive CD70+, dar nu afectează celulele T CD70−.
Nu declanșează răspuns GvH, spre deosebire de CAR70-T convenționale.
Prezintă o expansiune in vivo prelungită prin stimularea oferită de celulele T CD70+.

6. Profil de siguranță superior

AlloCAR70-NKT induc CRS redus în modele murine cu încărcare tumorală mare.
În modele umanizate NSG-SGM3, nu determină expansiunea patologică a macrofagelor CD1d+, ci le elimină selectiv.
Nu induc toxicitate hepatică sau renală la 120 de zile post-infuzie, spre deosebire de CAR-T care provoacă afectare tisulară prin GvHD.

Concluzii

AlloCAR70-NKT reprezintă o terapie celulară alogeneică de nouă generație pentru carcinomul renal metastatic, cu eficiență superioară, profil imun favorabil, capacitate de remodelare a microambientului tumoral și siguranță crescută. Strategia combină:

Citotoxicitate CAR-dependentă împotriva celulelor CD70+
Citotoxicitate NKR-dependentă împotriva tumorilor CD70−
Recunoașterea și eliminarea celulelor imunosupresoare CD1d+ (TAM, MDSC)
Depleția celulelor T aloreactive activate CD70+, cu menținerea celulelor T sănătoase

Având în vedere rezultatele promițătoare, AlloCAR70-NKT ar putea fi aplicabil nu doar în oncologie, ci și în boli autoimune mediate de celule T activate CD70+, precum scleroza multiplă sau lupusul eritematos sistemic.

Data actualizare: 01-09-2025 | creare: 01-09-2025 | Vizite: 152

Bibliografie

Li, Y.-R., et al. (2025). Multimodal targeting of metastatic renal cell carcinoma via CD70-directed allogeneic CAR-NKT cells. Cell Reports Medicine. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102321

Image by pch.vector on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

O nouă tehnologie cu ultrasunete oferă un tratament eficient pentru pietrele urinare

Urolitiaza reprezintă o povară semnificativă pentru sistemul de sănătate, cu rate de prevalență și inciden�...

Boala cronică de rinichi: o creștere alarmantă la nivel global și o provocare majoră pentru sănătatea publică

Raportul Global Burden of Diseases 2023 oferă cea mai amplă actualizare privind epidemiologia bolii cronice de ri...

Pierderea de sare și lichide corporale stimulează regenerarea rinichilor la șoareci

Un studiu al USC Stem Cell a arătat că pierderea de sare și fluid corporal poate stimula regenerarea și reparar...

Apa alcalină nu este o alternativă eficientă la tratamentul de prevenție a calculilor urinari
O mică peptidă produsă de bacteriile intestinale identificată ca factor cheie în fibroza renală
Un virus comun în copilărie a fost asociat cu cancerul de vezică urinară la o vârstă mai înaintată
Antrenamentul cognitiv-motric ajută în lupta împotriva bolii Alzheimer și a demenței

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Cancerul renal

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Grăsimea intraabdominală și speranța de viață la femeile cu cancer renal

Potrivit unui studiu recent publicat în jurnalul Radiology, grăsimea intraabdominală a fost asociată cu o ...

Cercetătorii au identificat mutațiile genetice care cauzează cancerul renal

Cercetătorii de la Wellcome Sanger Institute, University of Cambridge, University of Newcastle și colaboratorii a...

O nouă metodă de tratament pentru cancerul renal

Cercetătorii de la UT Southwestern Medical Center au identificat o posibilă modalitate de a trata tumorile, în t...

Modul în care mutațiile genetice comune cauzează cancer renal

Progrese în cercetarea și tratamentul cancerului de rinichi

Schimbările climatice cresc ratele bolilor renale și ale cancerelor urologice

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum