Analgezicele comune și microbiomul intestinal: o legătură cauzală evidențiată prin analiză de randomizare mendeliană

În contextul interesului tot mai crescut pentru rolul microbiomului intestinal în sănătate și boală, o nouă cercetare publicată în Journal of Medical Microbiology a utilizat metoda randomizării mendeliene pentru a investiga relația cauzală dintre utilizarea frecventă a analgezicelor și modificările în compoziția microbiomului intestinal și a metaboliților circulanți. Studiul aduce o perspectivă inovatoare asupra modului în care aceste medicamente, esențiale în tratamentul durerii cronice, pot influența indirect sănătatea neurologică și sistemică prin intermediul axei creier–intestin.
Durerea cronică este recunoscută ca boală de sine stătătoare și este tratată în principal cu analgezice precum opioidele, anilidele, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și acidul salicilic. Studii anterioare au sugerat că aceste medicamente afectează în mod diferit tractul gastrointestinal, fie prin efecte inflamatorii, fie prin alterarea compoziției bacteriene. Pe măsură ce cercetările privind axa creier–intestin avansează, apare o întrebare esențială: există o relație de cauzalitate între administrarea analgezicelor și modificările microbiomului intestinal?

Despre studiu

Cercetarea a aplicat un design de tip randomizare mendeliană în două etape, utilizând polimorfisme mononucleotidice (SNPs) ca variabile instrumentale pentru a evalua:

• Relația cauzală între utilizarea a patru clase de analgezice (opioide, anilide, AINS, acid salicilic) și compoziția microbiomului intestinal
• Impactul asupra a 123 de metaboliți circulanți
• Direcționalitatea cauzalității și excluderea factorilor de confuzie și a cauzalității inverse

Datele genetice despre utilizarea analgezicelor au fost obținute de la 318.177 de indivizi din UK Biobank, iar informațiile privind microbiomul au provenit din consorțiul MiBioGen (18.340 de participanți). Analizele statistice au inclus metode robuste precum IVW, MR-Egger, weighted median, MRPRESSO și teste de heterogenitate (Cochran’s Q, leave-one-out).

Rezultate

Impactul anilidelor și opioidelor asupra microbiomului

Studiul nu a identificat dovezi clare privind o relație cauzală între utilizarea anilidelor sau a opioidelor și modificările compoziției microbiomului intestinal.

Relația între AINS și microbiomul

Un efect cauzal sugestiv a fost observat între utilizarea AINS și creșterea abundenței bacteriei Eubacterium xylanophilum group (beta = 0.152, P = 0.035), deși semnificația statistică nu a fost menținută după corecția FDR.

Acidul salicilic: influență extinsă asupra microbiomului

Acidul salicilic s-a dovedit a fi asociat cu multiple modificări la mai multe niveluri taxonomice:

• Scăderea abundenței genurilor: Clostridium sensu stricto 1, Adlercreutzia, Akkermansia
• Scăderea familiilor: Clostridiaceae1, Verrucomicrobiaceae
• Creșterea familiei: Prevotellaceae
• Reducerea abundenței taxonilor superiori din filumul Verrucomicrobia (clasa și ordinul aferente)

Relația dintre analgezice și metaboliții circulanți

• Anilide: asociate cu scăderea nivelurilor de citrat, glutamină și uree
• Opioide: asociate cu creșterea nivelurilor de glucoză și apolipoproteină A-I
• AINS: potențial asociate cu scăderea acetoacetatului
• Acid salicilic: asociat cu scăderea acetoacetatului, creatininei și creșterea omega-3 și a trigliceridelor în HDL mare

Discuție

Studiul a demonstrat, printr-un design MR riguros, că doar acidul salicilic pare a avea o influență extinsă și semnificativă asupra microbiomului intestinal. Acesta a fost singurul analgezic asociat cu modificări la mai multe niveluri taxonomice, ceea ce ar putea avea implicații în reglarea axei creier–intestin și potențial în tulburări neuropsihiatrice.

În ceea ce privește metaboliții circulanți, modificările observate sugerează legături biologice plauzibile cu procese precum neurodegenerarea, afectarea memoriei, boli inflamatorii intestinale sau tulburări psihiatrice. De exemplu:

• Nivelurile scăzute de apolipoproteină A-I pot fi asociate cu riscul de schizofrenie
• Alterările în glutamină și uree pot fi relevante în colită acută și boala Parkinson
• Acetoacetatul și omega-3 influențează metabolismul cerebral și funcțiile cognitive

Concluzii

Prin utilizarea unei metode genetice robuste, acest studiu oferă dovezi cauzale pentru o legătură între administrarea de analgezice și modificări ale microbiomului intestinal și ale metaboliților circulanți. Dintre cele patru clase analizate, acidul salicilic s-a dovedit a avea cele mai consistente și extinse efecte.

Implicații clinice

• Monitorizarea utilizării analgezicelor, în special a acidului salicilic, în contextul sănătății intestinale
• Posibilitatea ca unele efecte secundare ale analgezicelor să fie mediate prin modificări ale microbiomului
• Deschiderea unor noi direcții de cercetare pentru prevenirea și tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice prin modularea axei creier–intestin

Limitări

• Puterea redusă de detecție pentru unele SNP-uri cu efecte mici
• Lipsa controlului pentru factori de stil de viață, dietă sau geografie
• Posibilitatea existenței unor relații neliniare între expunere și rezultat

Perspective viitoare

Este necesară validarea rezultatelor prin studii suplimentare, inclusiv modele experimentale și clinice, care să exploreze mecanismele moleculare ale acestor interacțiuni. Integrarea acestor date în medicina personalizată ar putea contribui la optimizarea terapiei analgezice și la reducerea efectelor adverse sistemice.