Disbioza intestinală crește severitatea steatozei hepatice la pacienții cu boală hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice

Un studiu realizat în Portugalia, în cadrul cohortelor microDHNA și publicat în august 2025 în revista Gut, a evidențiat o legătură semnificativă între disbioza intestinală și severitatea steatozei hepatice la pacienții cu boală hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice (MASLD) și sindrom metabolic (MetS). Autorii au arătat că profilul microbiotei intestinale nu doar reflectă severitatea acumulării de grăsime hepatică, ci poate îmbunătăți performanța diagnostică a markerilor clinici convenționali, deschizând perspectiva unor intervenții personalizate bazate pe compoziția microbiotei.

Context

MASLD, cunoscută anterior ca boală hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD), reprezintă în prezent cea mai frecventă cauză de boală hepatică cronică la nivel mondial, afectând aproximativ 38% din populație. Creșterea incidenței este strâns legată de prevalența în creștere a sindromului metabolic, caracterizat prin rezistență la insulină, dislipidemie, inflamație cronică de grad scăzut și stres oxidativ. Aceste tulburări metabolice favorizează acumularea excesivă de lipide în hepatocite, determinând apariția steatozei și, ulterior, progresia către fibroză, ciroză și carcinom hepatocelular.

În ultimul deceniu, microbiota intestinală a fost identificată drept un factor major care contribuie la patogeneza MASLD. Studiile au arătat că pacienții cu această afecțiune prezintă o diversitate microbiană redusă, pierderea bacteriilor benefice (precum Akkermansia muciniphila sau Faecalibacterium prausnitzii) și o creștere a bacteriilor oportuniste proinflamatorii. Această disbioză determină permeabilitate intestinală crescută, endotoxinemie și activarea imunității sistemice, favorizând depunerea de lipide hepatice și inflamația hepatică.

Totuși, până la acest studiu, nu existau date clare privind semnăturile microbiene specifice severității steatozei hepatice independente de factori de confuzie precum tratamentele medicamentoase (în special metforminul) sau obezitatea.

Despre studiul actual

Cohorta microDHNA a inclus 61 de pacienți adulți (18–75 ani) cu sindrom metabolic, recrutați între mai 2021 și noiembrie 2022 într-un centru terțiar portughez.

• Vârsta medie: 63 ani (interval 41–76)

• Indice de masă corporală (IMC): medie 30 kg/m² (19–45)

• Sex: 57% femei, 43% bărbați

• Polimedicație: 59% dintre pacienți foloseau ≥5 medicamente

Pentru fiecare pacient s-au efectuat:

• evaluarea clinică și biochimică completă,

• elastografie tranzitorie (FibroScan, Echosens, Paris) pentru măsurarea rigidității hepatice (LS, în kPa) și a parametrului de atenuare controlată (CAP, în dB/m),

• calcularea indicilor Fatty Liver Index (FLI), BARD, NAFLD Fibrosis Score (NFS) și FIB-4.

Criterii de severitate:

• Steatoză severă: CAP ≥ 302 dB/m

• Steatoză ușoară-moderată: CAP 236–302 dB/m

• Fără steatoză: CAP < 236 dB/m

Probe de scaun au fost colectate la domiciliul pacienților, procesate și analizate prin secvențierea genei 16S rRNA (regiunea V4) folosind tehnologia Illumina MiSeq. Analiza bioinformatică a fost realizată în mediul R (pachetele DADA2, phyloseq, vegan etc.), iar clasificarea comunităților bacteriene s-a efectuat prin modele de amestec Dirichlet multinomial (DMM), identificând patru enterotipuri: Ruminococcaceae (Rum), Prevotella (Prev), Bacteroides 1 (Bact1) și Bacteroides 2 (Bact2).

Compararea rezultatelor cu datele din cohorta Flemish Gut Flora Project (FGFP, n=2345) a permis validarea distribuției enterotipurilor în populația generală.

Analize statistice:

• testele dbRDA au fost utilizate pentru a determina corelațiile între microbiotă și parametrii clinici;

• semnificația a fost stabilită la p < 0.05 și adjP < 0.1;

• s-au folosit modele logistice bayesiene (BayesGLM) pentru clasificarea steatozei severe;

• performanța modelelor a fost evaluată prin acuratețe, sensibilitate, specificitate și aria sub curba ROC (AUC).

Rezultate

Caracterizarea clinică

Pacienții din cohortă prezentau predominant steatoză hepatică semnificativă, cu valori medii ale CAP de 268 dB/m și FLI mediu de 71, depășind clar pragurile clinice de normalitate. Valorile medii ale LS (5,7 kPa) și FIB-4 (1,2) indicau absența fibrozei semnificative.

Prin urmare, cohorta reprezenta stadiile precoce ale bolii hepatice, cu steatoză marcată, dar fibroză ușoară până la moderată.

Asocierea dintre microbiotă și severitatea steatozei

Analiza multivariată a evidențiat că severitatea steatozei (R² = 3,2%; adjP = 0,004) și utilizarea metforminului (R² = 1,14%; adjP = 0,046) au fost principalii determinanți independenți ai variației compoziției microbiotei intestinale.

Disbioza intestinală caracterizată prin enterotipul Bact2, asociat cu inflamația sistemică, a fost semnificativ mai prevalentă la pacienții cu steatoză severă:

• 42,6% dintre pacienți prezentau enterotipul Bact2, comparativ cu 13,4% în populația generală slabă și 19% la cei supraponderali (p < 0,001).

• Bact2 a fost asociat cu scăderea diversității bacteriene (indice Shannon redus) și depleția bacteriilor butirat-producătoare: Faecalibacterium, Roseburia, Coprococcus, Oscillibacter.

• Pacienții cu steatoză severă prezentau reducerea Akkermansia și Intestinimonas și creșterea Streptococcus, un gen oportunist proinflamator.

Aceste modificări s-au menținut chiar și după excluderea influenței metforminului, confirmând independența asocierii dintre microbiotă și severitatea steatozei.

Modele predictive pentru steatoza severă

În analiza celor 49 de pacienți cu date complete pentru CAP, 15 (30,6%) aveau steatoză severă.

Comparativ cu cei fără steatoză severă, acești pacienți au prezentat:

• IMC și FLI semnificativ mai mari,

• diversitate microbiană mai scăzută,

• prevalență crescută a enterotipului Bact2 (73,3% vs. 29,4%),

• scădere a bacteriilor comensale (Akkermansia, Alistipes, Neglecta, Sporobacter) și creștere a Streptococcus.

În modelele bayesiene de clasificare:

• Modelul FLI singur: acuratețe 80%, ROC 0,92

• Modelul Bact2 singur: acuratețe 80%, ROC 0,80

• Modelul combinat FLI + Bact2: acuratețe 90% și ROC 0,96, îmbunătățind clasificarea cu 10% față de FLI singur

De asemenea, pacienții purtători ai enterotipului Bact2 au atins pragul de steatoză severă la valori FLI mai mici (74) comparativ cu nepurtătorii (101), ceea ce sugerează că disbioza accelerează progresia steatozei.

Interpretarea biologică

Enterotipul Bact2 este caracterizat prin scăderea capacității microbiotei de a produce butirat, un metabolit esențial pentru integritatea barierei intestinale și reglarea inflamației sistemice. Studiile anterioare au arătat că Bact2 este asociat cu niveluri crescute de proteina C reactivă (CRP), calprotectină fecală și alterări metabolice (precum creșterea sintezei de imidazol propionat, compus implicat în rezistența la insulină).

Prin urmare, această disbioză ar putea reprezenta o verigă cauzală între inflamația intestinală, endotoxinemie și progresia rapidă a steatozei hepatice.

Rezultate principale și implicații clinice

• Disbioza intestinală, în special enterotipul Bact2, este strâns asociată cu severitatea steatozei la pacienții cu MASLD și MetS.

• Integrarea informațiilor despre microbiotă (Bact2-carrier status) cu Fatty Liver Index îmbunătățește semnificativ diagnosticul steatozei severe.

• Această abordare permite identificarea timpurie a pacienților cu risc crescut de fibroză, ciroză și carcinom hepatocelular.

• Disbioza pare a fi nu doar un marker, ci un posibil factor contribuient la agravarea steatozei.

Concluzii

Studiul microDHNA demonstrează că profilul microbiotei intestinale poate oferi informații suplimentare valoroase în diagnosticul și stratificarea pacienților cu MASLD.

Enterotipul Bact2, un semn distinctiv al inflamației și al dezechilibrului microbian, este frecvent întâlnit la pacienții cu steatoză severă, chiar și în absența fibrozei hepatice avansate.

Combinarea datelor clinice convenționale (precum FLI) cu profilul microbiotei intestinale ar putea deveni o strategie non-invazivă de diagnostic și prognostic, permițând intervenții personalizate menite să reducă progresia bolii hepatice.

Autorii subliniază însă că sunt necesare studii multicentrice mai ample și analize multi-omice (inclusiv metabolomice și transcriptomice) pentru a valida aceste semnături microbiene și a clarifica mecanismele prin care disbioza influențează progresia MASLD.