Antihistaminicele sunt promițătoare în tratamentul bolilor hepatice genetice rare

Protoporfiria eritropoetică (EPP) este o tulburare cauzată de activitatea scăzută (sub 30% din normal) a enzimei ferochelatază, ceea ce duce la acumularea de protoporfirină IX (PP-IX) în ficat și măduva osoasă. Manifestarea principală este fotosensibilitatea cutanată, însă 10–25% din pacienți dezvoltă disfuncție hepatică, cu riscul de a progresa la insuficiență hepatică în 1–4% din cazuri. Tratamentul actual se concentrează mai mult pe ameliorarea simptomelor cutanate, în timp ce opțiunile terapeutice adresate afectării hepatice rămân limitate.
Pornind de la un model de pește-zebră pentru EPP, cercetătorii au verificat 2560 de compuși (aprobati terapeutic sau activi farmacologic) pentru a identifica agenții care scad nivelul PP-IX. Un compus care s-a dovedit a fi promițător este antihistaminicul H1 clorciclizină (CCZ). Ulterior, efectele sale au fost verificate în două modele murine de EPP:

Șoareci Fech^m1Pas (fch/fch), care au deficiență genetică de ferochelatază.
Șoareci cu dietă care conține 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC), un compus al cărui metabolit inhibă ferochelataza.

Rezultate

În modelul de pește-zebrafish, administrarea de CCZ a redus semnificativ PP-IX hepatic, concomitent cu creșterea excreției de PP-IX în mediu. În șoarecii fch/fch și în cei alimentați cu DDC, CCZ a determinat scăderea nivelurilor de PP-IX și ameliorarea injuriei hepatice – însă doar la femele, nu și la masculi. Măsurătorile au evidențiat reducerea depozitelor de PP-IX în ficat, scăderea porfirinei în eritrocite și măduvă osoasă, precum și creșterea excreției de PP-IX în materiile fecale. Enzimele de leziune hepatică (ALT, ALP) au avut valori mai mici la femelele tratate, indicând îmbunătățirea funcției hepatice.

PP-IX determină formarea de agregate proteice (de exemplu, proteina p62) și creșterea stresului oxidativ, care agravează leziunile hepatice. Tratamentul cu CCZ a redus proteinele agregate și nivelurile de carbonili proteici (indicator al stresului oxidativ), sugerând un efect hepatoprotector.

Datele in vitro arată că histamina stimulează sinteza și eliberarea de PP-IX din hepatocite, efect blocat de antihistaminice H1 (ex. clorciclizină, fexofenadină) și H2 (ex. cimetidină, ranitidină), însă fiecare clasă a acționat pe căi diferite. În modelele murine, fch/fch au nivel crescut de mastocite în ficat și histamină plasmatică și hepatică. CCZ a redus numărul mastocitelor, nivelul hepatic și plasmatic de histamină și a scăzut expresia receptorului de histamină H1. Astfel, blocarea căii histaminei reprezintă un mecanism major de scădere a PP-IX.

CCZ a favorizat translocarea în nucleu a receptorilor CAR (constitutive androstane receptor) și FXR (farnesoid X receptor), care au generat creșterea expresiei unor transportori (MRP4, BSEP), facilitând excreția biliară a PP-IX. Acest efect este prezent doar la femele, explicând în parte de ce doar femelele au beneficiat terapeutic de CCZ în modelele murine.

Concluzii

Studiul identifică modul în care histamina și blocarea receptorilor H1/H2 pot influența metabolismul și excreția PP-IX, contribuind la protecția hepatică în EPP.
Clorciclizina (CCZ) s-a dovedit un agent eficient de scădere a PP-IX, cu efect benefic pe leziunea hepatică, prin două direcții: scade sinteza PP-IX prin inhibarea căii histaminice și crește exportul de PP-IX prin stimularea receptorilor nucleari CAR/FXR și a transportorilor biliari (MRP4, BSEP).
Interesant, efectul pozitiv s-a manifestat doar la șoarecele femelă, probabil din cauza diferențelor legate de metabolizarea CCZ și expresia enzimelor de detoxifiere la mascul vs. femelă.
Concluziile acestui studiu pot duce la utilizarea CCZ sau a altor antihistaminice H1/H2 (ex. cimetidină) pentru pacienții cu EPP care prezintă risc de afectare hepatică, dar sunt necesare cercetări suplimentare pentru confirmare.
Având în vedere că histamina și căile sale receptorale contribuie atât la acumularea PP-IX, cât și la amplificarea injuriei hepatice, antihistaminicele ar putea oferi o strategie terapeutică nouă pentru EPP și, posibil, pentru forme similare de porfirie cu acumulare de protoporfirină (precum X-linked protoporphyria).

Prin urmare, blocarea căii histaminei – mai ales prin intermediul antihistaminicelor H1, reprezentate de clorciclizină – apare ca o abordare terapeutică potențial sigură și eficientă pentru a preveni progresia leziunilor hepatice în protoporfiria eritropoetică.

Data actualizare: 16-01-2025 | creare: 16-01-2025 | Vizite: 229

Bibliografie

Kuo, N., et al. (2025) The histamine pathway is a target to treat hepatic experimental erythropoietic protoporphyria. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. doi.org/10.1016/j.jcmgh.2025.101463.

Image by StockKuznetsov_Peter on Pixabay

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Analgezicele comune și microbiomul intestinal: o legătură cauzală evidențiată prin analiză de randomizare mendeliană

În contextul interesului tot mai crescut pentru rolul microbiomului intestinal în sănătate și boală...

Recomandări de tratament pentru constipația cronică idiopatică la adulți

Noul ghid de practică clinică publicat în Jurnalul American de Gastroenterologie și Gastroenterologie și emis ...

Compușii naturali din microbiomul intestinal ar putea fi folosiți pentru tratamentul inflamației

Cercetările anterioare au demonstrat corelația dintre bacteriile intestinale umane și fiziologia gazdei, mediat�...

Varza murată (sauerkraut) ar putea proteja intestinul
Steatoza hepatică și legătura cu obezitatea, diabetul și colesterolul - cum îți dai seama că ești în grupul de risc
Factorii de transcripție - noi ținte terapeutice în boala ficatului gras asociată cu disfuncția metabolică
Tromboza venei porte în ciroza hepatică: factori de risc și indicatori predictivi

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Protoporfiria eritropoietica

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Antihistaminicele oferă o nouă speranță pentru boala hepatică asociată cu protoporfiria eritropoietică

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum