Aplicabilitatea și perspectivele anticorpilor bispecifici în tratamentul cancerului pulmonar non microcelular

Pe 21 mai 2021, Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite a aprobat amivantamab – primul anticorp bispecific destinat tratamentului pacienților adulți cu cancer pulmonar non microcelular (NSCLC) avansat local sau metastatic, purtători ai mutației inserționale în exonul 20 al genei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR). Articolul de față, publicat în 2024, oferă o analiză cuprinzătoare asupra mecanismelor, platformelor tehnologice și studiilor clinice legate de anticorpii bispecifici (bsAbs) în NSCLC.
Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85% din cazurile de cancer pulmonar, fiind principala cauză de deces oncologic la nivel global. Deși terapiile țintite și imunoterapia au adus îmbunătățiri semnificative, eficiența lor este limitată de dezvoltarea rezistenței terapeutice și de rata de răspuns relativ redusă. În acest context, anticorpii bispecifici apar ca o opțiune terapeutică inovatoare, capabilă să vizeze simultan două ținte moleculare, oferind astfel potențialul de a depăși mecanismele de rezistență existente.

Despre anticorpii bispecifici

Definiție și clasificare

Anticorpii bispecifici sunt molecule capabile să se lege simultan de două antigene sau epitopi diferiți. Aceștia se împart în două categorii structurale majore:

• bsAbs de tip IgG-like (cu fragment Fc): stabilitate crescută, timp de înjumătățire prelungit și capacități citotoxice mediate imunologic (ADCC, CDC, ADCP).
• bsAbs non-IgG-like (fără fragment Fc): penetrare bună a țesuturilor, dar structură instabilă și timp de înjumătățire scurt.

Tehnologii de producție

Inițial, bsAbs au fost generați prin fuziune celulară (quadrome) sau metode chimice de recombinare. Aceste metode aveau limitări semnificative (randament scăzut, reacții imune nedorite). În prezent, tehnologiile de inginerie genetică domină producția, oferind platforme precise și reproductibile, precum:

• CrossMab
• DuoBody
• BiTE (bispecific T-cell engager)
• DART (dual-affinity re-targeting proteins)

Mecanisme de acțiune în NSCLC

1. Imunoterapie prin țintirea punctelor de control imunitar

Anticorpii bispecifici care vizează simultan două molecule imune (de exemplu, PD-1 și CTLA-4 sau PD-1 și TIM-3) pot reactiva limfocitele T epuizate și pot crește eficiența răspunsului antitumoral. Exemple relevante:

• KN046 – PD-L1 × CTLA-4: ORR 14,1%, mPFS 3,7 luni, mOS 18,4 luni
• AK104 (Cadonilimab) – PD-1 × CTLA-4: toxicitate redusă (grade ≥3 TRAEs: 11,3%)
• AZD7789 – PD-1 × TIM-3: fără TRAEs de grad ≥3 la pacienții incluși
• MGD013 (Tebotelimab) – PD-1 × LAG-3: ORR 17,2%, DCR 58,6%

2. Redirecționarea celulelor T către celulele tumorale

BsAbs pot ancora simultan CD3 pe limfocitele T și antigene tumorale precum EpCAM sau CEA. Acest lucru determină formarea unei sinapse imune și activarea citotoxicității:

• Catumaxomab – CD3 × EpCAM (aprobat anterior pentru ascită malignă)
• CEA-TCB – CD3 × CEA (studii clinice în curs pentru NSCLC)

3. Blocarea simultană a două căi de semnalizare

Pentru a depăși rezistența la inhibitori de tirozin kinază (TKI), bsAbs pot bloca două RTK-uri simultan:

• Amivantamab – EGFR × MET (ORR 36%, aprobat FDA)
• MCLA-129 – EGFR × MET (profil de siguranță favorabil în faza 1)
• REGN5093 – MET bivalent (ORR 16,7%)
• Zenocutuzumab – HER2 × HER3, indicat în tumori cu fuziuni NRG1

4. BsADCs (anticorpi bispecifici conjugați cu medicamente)

• BL-B01D1 – EGFR × HER3: ORR 63,2% la pacienții cu NSCLC EGFR-mutant
• CBP-1008 – FRα × TRPV6: testat în cancer ovarian; potențial în NSCLC

Terapie combinată

Combinarea bsAbs cu chimioterapie, terapii țintite sau alți agenți imunologici a fost testată în studii de fază 2/3:

• AK112 + chimioterapie – mPFS 11,14 luni vs. 5,82 luni (pembrolizumab); grade ≥3 TRAEs: 29,4%
• KN046 + chimioterapie – ORR 50,6%, grade ≥3 TRAEs: 25,3%
• Amivantamab + chimioterapie – mPFS 12,9 luni; grade ≥3 TRAEs: 75%

Provocări și perspective

Provocări majore:

• Toxicitate „on-target off-tumor”: necesară selectarea de ținte tumorale mai specifice sau utilizarea tehnologiilor de tip "masking".
• Microambient tumoral imun suprimat: radioterapia poate converti tumori „reci” în „fierbinți”.
• Imunogenitate crescută: formulările subcutanate (ex. amivantamab SC) reduc reacțiile de infuzie.
• Lipsa biomarkerilor predictivi: studii recente propun AREG, CD74, LAG-3hiPD-1hi drept candidați promițători.
• Rezistența la bsAbs: datele clinice sunt insuficiente. Se investighează anticorpii trispecifici ca alternativă.

Concluzii

Anticorpii bispecifici oferă o strategie terapeutică promițătoare pentru pacienții cu NSCLC, în special în contexte de rezistență la terapiile convenționale. Studiile clinice demonstrează un echilibru favorabil între eficiență și siguranță comparativ cu combinațiile clasice de anticorpi monoclonali. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind biomarkerii, mecanismele de rezistență și formulările cu toxicitate redusă pentru a facilita integrarea extinsă a bsAbs în practica clinică.