Blocarea leziunilor cerebrale poate încetini creșterea agresivă a glioblastomului

Un studiu publicat în revista Nature a identificat degenerarea axonală drept un eveniment timpuriu și factor determinant în progresia glioblastomului, cea mai agresivă formă de cancer cerebral primar. Inhibarea căii de degenerare Walleriană prin blocarea proteinei SARM1 a dus la încetinirea progresiei tumorale și la ameliorarea funcției neurologice, oferind un nou potențial terapeutic pentru această boală incurabilă.
Prognosticul în glioblastom rămâne extrem de rezervat, cu o supraviețuire mediană de 12–18 luni. Diagnosticul este de obicei tardiv, când tumora este avansată, infiltrativă și rezistentă la tratamente. Studiile anterioare s-au concentrat în principal pe tumorile terminale, lăsând puține date despre etapele timpurii ale gliomagenezei. Deși unele glioblastoame pot avea o evoluție mai lentă și pot fi descoperite incidental, mecanismele ce guvernează tranziția de la faza latentă la boala agresivă sunt încă puțin înțelese.

Degenerarea axonală este un eveniment timpuriu în gliomageneză

Studiul a utilizat modele murine somatice cu mutații combinate în genele Nf1, Pten și Trp53, reflectând mutațiile driver umane. Celulele stem neuronale din zona subventriculară au fost urmărite în timp prin fluorescență. Rezultatele au arătat că tumorile emergente colonizează inițial materia albă, nu materia cenușie, înregistrând un tropism specific pentru axonii mielinizați.

Analizele transcripționale spațiale și imagistica de înaltă rezoluție au evidențiat că tumorile induc leziuni axonale în stadii precoce, chiar în regiunile cu densitate tumorală scăzută. Aceste leziuni sunt asociate cu:

• scăderea semnificativă a fluorescenței axonale (YFP) în modele Thy1-YFP
• modificări structurale: umflături axonale, blebs, pierderea integrității mitocondriale
• inflamație neuroglială locală (activarea precoce a astrocitelor și microgliilor)
• modificări biomecanice ale substanței albe: creșterea rigidității și a mecanotransmisiei

Degenerarea Walleriană este principalul mediator

Axonii afectați de tumori suferă degenerare anterogradă prin activarea căii degenerării Walleriane, cu SARM1 ca efect final esențial. În modelele Sarm1−/−, axonii au fost protejați de degenerare, iar răspunsul inflamator a fost redus. Mai mult, leziunile induse experimental (prin secționarea axonilor în corpul calos) au accelerat proliferarea tumorală doar la șoarecii wild-type, nu și la cei fără SARM1.

Aceste date sugerează că:

• degenerarea axonală nu este o consecință tardivă a bolii, ci o cauză inițială a progresiei
• Degenerarea Wallerian declanșează inflamația glială și remodelarea microambientului, favorizând proliferarea tumorală
• inactivarea SARM1 previne aceste procese și încetinește progresia tumorală

Blocarea SARM1 modifică evoluția tumorii și fenotipul microambientului

Tumorile finale în șoarecii Sarm1−/− au fost mai difuze, cu densitate celulară mai redusă și fără structuri bine delimitate de masă tumorală, sugerând o evoluție mai lentă. Analiza prin secvențiere unicelulară a evidențiat:

• o creștere a celulelor de tip progenitor neuronal (NPC-like)
• o scădere a celulelor mezenchimale/injuriate (MES-like)
• un microambient mai puțin angiogenic și mai puțin imun supresiv

În contrast, tumorile wild-type au fost mai imune-infiltrate, cu creșteri ale vaselor de sânge, macrofagelor și limfocitelor, precum și o expresie crescută a genelor proangiogenice și interferonice. Acest microambient alterat a fost absent în tumorile Sarm1−/−, care păstrează o semnătură mai apropiată de celulele normale neurogliale.

Impact funcțional și terapeutic

Inactivarea SARM1 a dus la:

• prelungirea supraviețuirii (de la 125 la 148 de zile în modele murine)
• menținerea funcției motorii chiar în stadii avansate ale bolii
• încetinirea tranziției către stadii agresive, cu fenotipuri mai puțin invazive

Mai mult, rezultatele au fost replicate folosind o a doua linie genetică Sarm1 knockout și o strategie de terapie genică cu AAV exprimând o formă dominant negativă a SARM1, ceea ce întărește aplicabilitatea terapeutică.

Concluzie

Studiul propune un nou model patogenic pentru glioblastom, în care degenerarea axonală declanșează un program inflamator ce alimentează progresia tumorală. Calea Walleriană, mediată de SARM1, devine astfel o țintă terapeutică validă pentru a opri progresia glioblastomului și a proteja funcția neuronală. Intervențiile care inhibă SARM1 ar putea menține tumora într-un stadiu latent, mai puțin agresiv, cu beneficii clinice importante pentru calitatea vieții pacienților.