Ce separă și ce unește cu adevărat cele 14 tulburări psihiatrice: o analiză genomică de amploare

Un studiu realizat la Psychiatric Genomics Consortium – Cross Disorder Working Group și publicat în revista Nature la data de 12 decembrie 2025 a analizat relația dintre arhitectura genetică a 14 tulburări psihiatrice și mecanismele lor comune sau specifice. Cercetarea arată modul în care aceste afecțiuni se organizează în 5 mari familii biologice și evidențiază atât suprapunerile genetice, cât și trăsăturile care diferențiază clar anumite diagnostice.

Context

Tulburările psihiatrice sunt extrem de prevalente și adesea coexistă, ceea ce complică definirea limitelor diagnostice. Diagnosticul actual se bazează pe simptome, nu pe mecanisme biologice, iar suprapunerea manifestărilor clinice sugerează că unele tulburări ar putea împărtăși cauze genetice și biologice comune.
Dezvoltarea masivă a genomicii psihiatrice a demonstrat existența a numeroase variante genetice care influențează simultan mai multe afecțiuni, indicând o substrucură biologică împărtășită între diagnostice precum schizofrenia, tulburarea bipolară, tulburarea depresivă majoră, anxietatea și altele.
În același timp, unele tulburări, precum sindromul Tourette, par să posede semnături genetice mai specifice, ridicând întrebarea: cât din risc este comun și cât este particular fiecărui diagnostic?

Despre studiul actual

Studiul, coordonat de grupul CDG3, a integrat date provenite din analize de asociere la nivelul întregului genom pentru 14 tulburări psihiatrice, selectate pe baza criteriilor standard de diagnostic și a seturilor GWAS robuste. Acestea au inclus:

• Anorexia nervoasă

• Tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate

• Tulburarea din spectrul autismului

• Tulburarea bipolară

• Tulburarea depresivă majoră

• Tulburarea obsesiv-compulsivă

• Schizofrenia

• sindromul Tourette

• Tulburarea de consum de alcool

• Tulburarea de consum de cannabis

• Tulburarea de consum de opioide

• Dependența de nicotină

• Tulburările de anxietate

• Tulburarea de stres posttraumatic

Metodologie și participanți

Majoritatea analizelor s-au realizat exclusiv pe persoane cu ascendență genetică predominant europeană, pentru a evita heterogenitatea generată de diferențele ancestrale, care ar fi redus comparabilitatea statistică. Analize suplimentare au inclus populații cu alte origini genetice, însă puterea statistică a acestora a fost limitată.

Dimensiunea eșantioanelor a variat între tulburări, iar studiul a depășit ca putere și acoperire analizele anterioare CDG1 și CDG2.

Cadru analitic utilizat

Cercetătorii au implementat un set divers de metode complementare:

• Regresia scorului de dezechilibru de legătură (LDSC): pentru estimarea corelațiilor genetice globale între tulburări.

• Analize cross-ancestry cu Popcorn: pentru a evalua în ce măsură corelațiile genetice se mențin între populații diferite.

• MiXeR: pentru a estima numărul total de variante cauzale împărtășite, indiferent de direcția efectelor genetice.

• Modelare structurală genomică (genomic SEM): pentru a identifica factori genetici latenți care unifică tulburările în familii biologice.

• Analiza regională LAVA: pentru a detecta 1.093 de regiuni genomice cu arhitectură locală comună.

• Studiul caz-caz (CC GWAS): pentru a identifica variante genetice care diferențiază tulburări specific perechilor comparate.

Descoperiri metodologice cheie

• Au fost identificate 238 locusuri genetice asociate cu cel puțin un factor genomic, dintre care 27 de locusuri sunt comune la două sau mai multe familii de tulburări.

• Sute de locusuri au diferențiat perechi de tulburări, aproape exclusiv între tulburări din familii genetice diferite.

• În interiorul familiilor genetice, aproape nu au existat locusuri diferențiatoare, confirmând omogenitatea arhitecturii genetice.

Rezultate

Corelații genetice globale

Analizele LDSC au arătat grupări predictibile, precum:

• Tulburarea depresivă majoră, anxietatea și tulburarea de stres posttraumatic – puternic corelate.

• Schizofrenia și tulburarea bipolară – corelație genetică ridicată.

• Sindromul Tourette – o combinație unică, împărtășind factori atât cu tulburările compulsive, cât și cu cele neurodezvoltamentale, dar păstrând o componentă genetică puternic specifică.

Validarea transculturală

• Schizofrenia a prezentat rezultate stabile între populațiile europene și asiatice.

• Tulburarea depresivă majoră și tulburarea de stres posttraumatic au arătat variații mai mari între populații, sugerând heterogenitate biologică sau limitări ale eșantioanelor.

Variante cauzale împărtășite

MiXeR a estimat că tulburările împărtășesc mai multe variante cauzale decât sugerează corelațiile LDSC, ceea ce indică faptul că multe variante acționează în aceeași direcție asupra riscului.

Cele cinci familii genetice identificate prin genomic SEM

Modelarea structurală a identificat cinci factori genetici latenți, care explică în medie două treimi din variația genetică a fiecărei tulburări:

• Factorul compulsiv: anorexia nervoasă, tulburarea obsesiv-compulsivă, sindromul Tourette

• Factorul schizofrenic: schizofrenia (predominant)

• Factorul bipolar: tulburarea bipolară

• Factorul neurodezvoltamental: autism, tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate, sindromul Tourette

• Factorul internizant: depresia, anxietatea, tulburarea de stres posttraumatic

• Familia tulburărilor legate de consumul de substanțe: alcool, cannabis, opioide, nicotină (cu o mică interconectare cu tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate)

Tourette rămâne singura tulburare care aparține simultan a două familii și prezintă și o componentă genetică unică substanțială.

Factorul general p

Un factor de ordin superior, denumit p, a surprins un grad de predispoziție generală la psihopatologie. Deși prezent, acesta nu explică suficient diferențele între familiile genetice, confirmând că arhitectura genetică psihiatrică este profund heterogenă.

Analize LAVA – regiunile genomice comune

Au fost identificate 101 regiuni genomice (hotspoturi) cu suprapuneri locale semnificative între mai multe tulburări. Cele mai dense suprapuneri au apărut între:

• Depresie

• Anxietate

• Tulburare de stres posttraumatic

• Bipolaritate

• Schizofrenie

Diferențiere genomică – CC GWAS

CC GWAS a identificat:

• Numeroase locusuri diferențiante între tulburări din familii genetice diferite.

• Aproape niciun locus diferențiant între tulburări din aceeași familie, confirmând robustețea clasificării genetice.

Interpretări biologice

Analizele funcționale au sugerat:

• Neuronii excitatori sunt esențiali în mecanismele schizofreniei și ale tulburării bipolare.

• Oligodendrocitele sunt relevante pentru tulburările internizante.

• Genele cu rol pleiotrop sunt adesea exprimate în creierul fetal și în perioada timpurie de dezvoltare, sugerând origini neurodezvoltamentale comune.

Concluzii

Cercetarea oferă una dintre cele mai cuprinzătoare hărți ale arhitecturii genetice psihiatrice, arătând că:

• Majoritatea tulburărilor împărtășesc baze genetice solide.

• Cinci familii genetice descriu cel mai bine organizarea biologică a psihopatologiei.

• Unele tulburări sunt extrem de similare genetic (schizofrenia și bipolaritatea).

• Altele au identitate genetică puternic delimitată (sindromul Tourette).

• Clasificarea simptomatică actuală ar putea fi completată cu o clasificare genomică, mai fidelă biologiei.

Această hartă genomică complexă oferă un fundament pentru viitoare direcții terapeutice, pentru rafinarea diagnosticului și pentru explorarea mecanismelor neurobiologice ale psihopatologiei.