Cercetătorii au descoperit un compusul natural ce poate încetini scleroza laterală amiotrofică și demența

Cercetările recente au scos în evidență că stresul reticulului endoplasmatic și disfuncțiile mitocondriale sunt mecanisme centrale în patogeneza sclerozei laterale amiotrofice (SLA), în special în formele asociate cu expansiunea C9ORF72. În acest context, o echipă internațională de cercetători a investigat potențialul terapeutic al kaempferolului, un flavanol natural, demonstrând că acesta ameliorează simultan disfuncțiile ambelor organite celulare esențiale, oferind protecție semnificativă neuronilor motori.
Scleroza laterală amiotrofică este o boală neurodegenerativă devastatoare, caracterizată prin pierderea progresivă a neuronilor motori. În varianta genetică asociată genei C9ORF72, expansiunea repetitivă a secvenței GGGGCC (G4C2) determină producerea unor proteine toxice și ARN-uri anormale, ce afectează sever homeostazia celulară. Printre cele mai afectate structuri se află reticulul endoplasmatic (RE) și mitocondriile, al căror dialog funcțional este perturbat la nivelul membranelor de contact (MAM - membrane asociate mitocondriilor).

Studiile anterioare au evidențiat că aceste contacte între RE și mitocondrii sunt critice pentru transferul de calciu și pentru menținerea echilibrului energetic celular. În neuronii afectați de mutația C9ORF72, acumularea de proteine dipeptidice toxice, precum Poly(GA), deteriorează structura și funcția acestor contacte, amplificând stresul oxidativ și declanșând moartea celulară.

Despre studiu

Cercetarea a fost desfășurată folosind o abordare integrată in vitro și in vivo:

• Au fost utilizați neuroni motori derivați din celule stem pluripotente induse (iPSC) de la pacienți cu SLA-C9ORF72 și neuroni generați direct din fibroblaste ale pacienților, pentru a păstra semnătura epigenetică și de vârstă a donatorului.
• Modelul animal folosit a fost șoarecele transgenic C9-500, care exprimă aproximativ 500 de repetări hexanucleotidice umane din C9ORF72, mimând caracteristicile patologice ale bolii.
• Tratamentul cu kaempferol a fost administrat sistemic, la doze de 10 mg/kg, începând din stadiile simptomatice precoce și continuând până la stadiile tardive ale bolii.

Pe parcursul studiului, cercetătorii au evaluat parametrii cheie ai funcției mitocondriale (consumul de oxigen, producția de ATP), nivelurile de stres al reticulului endoplasmatic (expresia markerilor BiP și Pi-eIF2α), acumularea de agregate toxice Poly(GA), statusul inflamator al țesuturilor nervoase și performanța motorie a animalelor tratate.

Rezultate

Restaurarea funcției mitocondriale

Kaempferol a restabilit semnificativ funcția mitocondrială în neuronii motori umani afectați de SLA-C9ORF72, normalizând atât respirația celulară bazală, cât și producția de ATP. În modelul murin, activitatea complexelor I și IV din lanțul respirator mitocondrial, sever compromisă în stare patologică, a fost readusă la niveluri comparabile cu cele ale martorilor sănătoși după tratamentul cu kaempferol.

Reducerea stresului reticulului endoplasmatic

Tratamentul cu kaempferol a redus marcat expresia markerilor de stres al RE în neuroni, inclusiv BiP și Pi-eIF2α, indicând o atenuare eficientă a semnalizării maladaptive a răspunsului la proteine nepliate (UPR). Spre deosebire de salubrinal, un inhibitor consacrat al stresului RE, kaempferol a oferit beneficii suplimentare asupra funcției mitocondriale, nu doar reducerea UPR.

Reducerea agregatelor toxice și neuroprotecție

Kaempferol a redus acumularea agregatelor proteice Poly(GA) în neuronii spinali ai șoarecilor transgenici, o caracteristică distinctivă a SLA-C9ORF72. De asemenea, tratamentul a dus la conservarea numărului de neuroni motori și la menținerea structurii musculare normale, inclusiv a tipurilor de fibre musculare, sugerând o protecție extinsă asupra unității motorii.

Ameliorarea performanței motorii

Testele funcționale (rotarod invers și testul firului suspendat) au arătat îmbunătățiri clare ale coordonării motorii și rezistenței musculare la șoarecii tratați cu kaempferol. Aceste efecte s-au menținut pe parcursul tratamentului cronic, confirmând un impact clinic relevant.

Mecanism molecular implicat: interacțiunea cu GRP75

Modelările in silico au identificat o legătură specifică a kaempferolului cu domeniul de legare a nucleotidelor al chaperonului GRP75, o proteină critică la nivelul membranelor MAM. GRP75 mediază interacțiunea dintre receptorul de inozitol-trifosfat (IP3R) de pe RE și canalul VDAC1 de pe mitocondrii, facilitând transferul de calciu esențial pentru homeostazia energetică. Kaempferol a restabilit interacțiunile IP3R-VDAC1 și a crescut expresia GRP75 și ATP5J, o componentă a complexului de sinteză ATP mitocondrial, promovând astfel supraviețuirea neuronală.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că kaempferol acționează ca un agent neuroprotector puternic în SLA asociat cu C9ORF72, prin dublul său efect de reducere a stresului reticulului endoplasmatic și de restabilire a funcției mitocondriale. Beneficiile observate la nivel celular, tisular și funcțional, corelate cu absența toxicității și mecanismele bine conturate de acțiune, susțin potențialul ca kaempferol să fie explorat în continuare ca terapie pentru pacienții cu forme familiale de SLA.

Kaempferol ar putea reprezenta o soluție viabilă într-o viitoare strategie terapeutică combinată, alături de tratamente existente precum riluzolul, deschizând noi perspective în abordarea clinică a acestei boli neurodegenerative complexe.