Cercetătorii identifică o enzimă legată de deteriorarea mielinei și afecțiunile neurodegenerative

Un studiu experimental complex a analizat mecanismele moleculare care stau la baza eșecului remielinizării în scleroza multiplă, concentrându-se pe rolul acidului hialuronic și al enzimei CEMIP în leziunile demielinizante. Cercetarea publicată în revista ASN Neuro arată că activitatea crescută a CEMIP generează fragmente bioactive de acid hialuronic care blochează maturarea precursorilor oligodendrogliali și întârzie remielinizarea, identificând astfel o nouă țintă terapeutică promițătoare.
Scleroza multiplă este caracterizată prin inflamație cronică la nivelul sistemului nervos central, cu demielinizare progresivă și afectarea funcțiilor motorii, senzoriale și cognitive. Deși terapiile actuale reduc activitatea inflamatorie, aproape toți pacienții prezintă progresie neurologică, în mare parte din cauza eșecului proceselor de remielinizare.

În leziunile demielinizante, axonii rămân adesea intacți, însă celulele progenitoare oligodendrogliale nu reușesc să se maturizeze în oligodendrocite mielinizante. Acest blocaj este influențat de modificări ale microambientului lezional, inclusiv acumularea acidului hialuronic extracelular. Deși acidul hialuronic cu greutate moleculară mare este un component structural normal, degradarea sa generează fragmente cu activitate biologică ce pot inhiba remielinizarea.

Despre studiu

Obiectivul principal al studiului a fost identificarea modificărilor expresiei enzimelor implicate în sinteza, degradarea și semnalizarea acidului hialuronic în timpul demielinizării neuroinflamatorii și determinarea rolului specific al unei hialuronidaze în eșecul remielinizării.

Cercetarea a combinat:

• modele animale de encefalomielită autoimună experimentală;
• leziuni focale de demielinizare induse chimic;
• culturi primare de celule progenitoare oligodendrogliale;
• analize pe țesuturi umane provenite de la pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă.

Expresia genelor a fost analizată prin reacție de polimerizare în lanț cantitativă, iar localizarea celulară a proteinelor și transcrierilor a fost evaluată prin hibridizare in situ și imunohistochimie. De asemenea, au fost generate experimental fragmente de acid hialuronic prin supraexprimarea CEMIP, pentru a evalua impactul acestora asupra maturării celulare și remielinizării.

Rezultate

Analiza leziunilor demielinizante a evidențiat o creștere marcată a expresiei CEMIP în perioadele de vârf ale inflamației și demielinizării. Această creștere a fost concomitentă cu:

• activarea sintezei acidului hialuronic;
• creșterea expresiei receptorului CD44;
• intensificarea markerilor de inflamație și activare glială.

CEMIP s-a dovedit a fi principala hialuronidază supraexprimată în leziunile demielinizante, spre deosebire de alte enzime similare care au prezentat modificări minime sau tardive. Localizarea sa a fost specifică zonelor de demielinizare, caracterizate prin reducerea semnalului de acid hialuronic intact.<

Un rezultat esențial al studiului a fost demonstrarea faptului că:

• CEMIP este exprimată predominant de celulele progenitoare oligodendrogliale din leziuni;
• expresia CEMIP scade pe măsură ce aceste celule se maturizează în oligodendrocite;
• citokina proinflamatorie factor de necroză tumorală alfa induce creșterea expresiei CEMIP în aceste celule.

Supraexprimarea CEMIP a determinat degradarea acidului hialuronic cu greutate moleculară mare în fragmente de dimensiuni intermediare, cunoscute anterior ca fiind inhibitoare pentru maturarea oligodendroglială. Aceste fragmente:

• au blocat diferențierea celulelor progenitoare în oligodendrocite mielinizante;
• au avut un efect inhibitor mai pronunțat decât acidul hialuronic intact;
• nu au afectat viabilitatea sau proliferarea celulară, indicând un efect specific asupra maturării.

În modele animale de demielinizare focală, injectarea fragmentelor de acid hialuronic generate de CEMIP a dus la întârzierea semnificativă a remielinizării, confirmând relevanța funcțională a acestui mecanism in vivo.

Interpretare și implicații terapeutice

Studiul demonstrează că CEMIP joacă un rol central în eșecul remielinizării prin generarea de fragmente bioactive de acid hialuronic care blochează maturarea celulelor progenitoare oligodendrogliale. Acest mecanism explică de ce remielinizarea este întârziată sau absentă în ciuda prezenței axonilor intacți și a celulelor progenitoare la nivelul leziunilor.

Datele sugerează că inflamația cronică, prin intermediul citokinelor precum factorul de necroză tumorală alfa, menține un cerc vicios în care CEMIP este supraexprimată, iar remielinizarea este inhibată. Importanța acestui mecanism este susținută de observații similare în țesuturi umane provenite de la pacienți cu scleroză multiplă.

Concluzii

Rezultatele identifică CEMIP ca o țintă terapeutică strategică pentru stimularea remielinizării în scleroza multiplă și alte boli demielinizante. Inhibarea activității CEMIP sau blocarea semnalizării declanșate de fragmentele de acid hialuronic ar putea fi combinată cu terapiile imunomodulatoare existente, abordând simultan inflamația și repararea țesutului nervos.

Această strategie are potențialul de a reduce progresia bolii și de a restaura funcția neurologică, reprezentând un pas important către tratamente reparative, nu doar antiinflamatorii, în scleroza multiplă.