Cistinoza

Cistinoza este o boală ereditară, cu transmitere autozomal recesivă (nu apare la toate generațiile), în care o formă a aminoacidului cisteină se depune în interiorul celulelor și deteriorează țesuturile. Aminoacizii sunt componentele principale ale proteinelor, iar cisteina este „semi-esențială”, însemnând că este parțial sintetizată de către corp și parțial absorbită din alimentație.

Cistinoza apare la 1 din 100.000-200.000 de nou-născuți din întreaga lume. În regiunea franceză Bretania, însă, are o incidență mult mai mare: circa 1 la 26.000 nașteri.

Există două forme principale de cistinoză:

• Forma nefropatică – care poate apărea la vârsta de sugar (numită forma clasică, este mai severă) sau mai târziu, în adolescența timpurie (numită și formă intermediară)
• Forma non-nefropatică – cu simptome oculare

Forma nefropatică este cea mai frecventă și mai gravă; cauzează un tip anume de afectare renală, sindromul Fanconi, în care se pierd numeroase substanțe importante prin urină (electroliți, apă, minerale). În plus, manifestările cistinozei de acest tip sunt:

• Urinare frecventă
• Deshidratare
• Acidoză
• Fotofobie și afectarea vederii
• Întârzierea creșterii

Principala consecință a cistinozei nefropatice, dacă rămâne netratată, este boala renală cronică, ce atinge un stadiu terminal în jurul vârstei de 10 ani.

Forma non-nefropatică de cistinoză se prezintă cu fotofobie, datorată depunerii cristalelor de cisteină în cornee. Vederea poate fi afectată, dar celelalte simptome lipsesc.

Diagnosticul de cistinoză se realizează în prezența sindromului Fanconi, al depunerii cristalelor de cisteină în cornee și în leucocite; când există posibilitatea tehnică, se confirmă prin teste genetice.

Nu există tratament curativ pentru cistinoză. Managementul acestei boli include:

• Medicamente care elimină parțial surplusul de cisteină din organism (cisteamină), administrate oral și local (pe cornee)
• Tratament simptomatic: înlocuirea pierderilor renale, hormono-terapie, fizioterapie
• Transplantul renal (1, 2)

Fiziopatologie

Cistinoza este o boală de tezaurizare (stocaj) lizozomală, cauzată de o mutație genetică ce implică transportul cisteinei, transmisă autozomal recesiv. Lizozomul este organitul intracelular care se ocupă cu „digestia” resturilor celulare, fie provenite de la procesele de sinteză din celulă, fie înglobate de celulă din afara mediului său. Când lizozomul procesează o proteină, o desface în părțile sale componente, aminoacizii, care sunt apoi distruși și excretați sau folosiți de către celulă pentru sinteza altor proteine. Cisteina este oxidată în cistină, care părăsește apoi lizozomul și ajunge în citoplasmă, fiind transportată de cistinozină.

În cistinoză, transportorul cistinei este afectat, iar aceasta se acumulează în interiorul lizozomului. Fiind puțin solubilă, formează cristale care se depun în numeroase țesuturi. Acumularea cistinei afectează în special rinichii. Depunerea cristalelor în interiorul tubilor proximali determină sindromul Fanconi, care se caracterizează prin pierderea acelor substanțe care sunt în mod normal reabsorbite de tubul proximal (calciu, sodiu, potasiu, bicarbonat, fosfați). Rezultatul este dezechilibrul hidroelectrolitic, mineral și acidoza metabolică.

În plus, cristalele de cistină se depun și în alte țesuturi, afectând:

• Corneea
• Mușchii scheletici
• Tiroida
• Pancreasul
• Testiculele (3)

Cauze și factori de risc

Defectul genetic care determină funcționarea defectuoasă a cistinozinei pare a fi localizat pe gena CTNS, responsabilă cu producția acestui transportor. Gena CTNS este situată pe brațul scurt al cromozomului 17. Diferite mutații cauzează una dintre cele 3 forme ale sindromului, dar nu s-a putut demonstra încă o corelație clară între genotip și fenotip. Cea mai frecventă mutație este deleția unei porțiuni mari din gena CTNS („deleția de 57-kb”), care afectează circa 50% dintre europenii cu cistinoză.

Cistinoza este o boală cu transmitere autozomal recesivă, însemnând că este nevoie de o pereche de gene cu același defect, pentru a produce boala. Cea mai frecventă situație este atunci când ambii părinți sunt purtători ai acestei mutații, având o genă CTNS defectuoasă și una normală. În acest caz, posibilitățile pentru viitorul copil sunt:

• 25% va face boala
• 50% va purta doar o genă defectuoasă, fără a manifesta boala
• 25% nu va face boala și nu va fi purtător (4)

Semne și simptome

Manifestările cistinozei depind de tipul de boală și momentul prezentării la medic.

În cistinoza nefropatică cu debut infantil, semnele și simptomele mai frecvente sunt:
Inițiale (în primul an de viață)

• Polidipsie (consum excesiv de lichide), poliurie (urinare în cantitate mare), constipație, vărsături, refuzul alimentației
• Întârzierea creșterii, după 6 luni
• Deshidratare, semnele tipice ale unor dezechilibre electrolitice sau minerale

Tardive

• Afectare oculară – fotofobie, ulcere corneene, cecitate
• Diabet zaharat
• Hipotiroidism
• Hepatosplenomegalie
• Afectare musculară
• Semne osoase ale rahitismului

Cistinoza nefropatică intermediară:

• Debut mai tardiv, în copilărie/ adolescența timpurie (înainte de 12 ani)
• Implicare renală mai puțin severă, cu evoluție lentă spre stadiul terminal al bolii cronice de rinichi
• Simptome oculare similare formei infantile

Pot fi absente:

• Sechelele de rahitism
• Întârzierea creșterii
• Diselectrolitemiile

Cistinoza non-nefropatică este varianta benignă a acestei boli, prezentându-se la vârstă adultă cu:

• Fotofobie
• Depunere de cristale de cistină în cornee, vizualizate la examenul oftalmologic
• Absența altor afectări organice

Diagnostic

Clinic

Forma clasică de cistinoză, cea nefropatică infantilă, este sugerată în primul an de viață de întârzierea creșterii în primele 6 luni, semnele sindromului Fanconi (diagnosticat paraclinic) – deshidratarea, polidipsia, poliuria, rahitismul, și prezența cristalelor corneene. Acestea nu sunt prezente la toți pacienții în primul an de viață, dar pot fi detectate cu certitudine după vârsta de 16 luni. Nefropatia este severă, iar declinul funcției renale este rapid, cu instalarea stadiului terminal al bolii cronice de rinichi înainte de vârsta de 10 ani (în absența tratamentului). Talia și greutatea acestor copii este normală la naștere, dar stagnarea față de normă devine evidentă în jurul vârstei de 6-9 luni. În absența tratamentului, acești copii ating înălțimi de 40-60% din normalul vârstei.

Datorită acumulării cistinei în numeroase organe și țesuturi, în primii ani de viață pot apărea și alte simptome:

• Inapetență și vărsături frecvente, mai ales matinale
• Preferință pentru alimentele sărate, picante, fierbinți
• Întârzierea erupției dentare
• Hipotiroidism – până la vârsta de 10 ani
• Hiposudorație
• Pubertate întârziată
• Infertilitate, la băieți

În evoluția bolii, depunerea cistinei în organism determină afectarea multisistemică:

• Musculară: miopatie vacuolară – slăbiciune și pierderea masei musculare în periferie, dificultăți de înghițire
• Osoasă: osteodistrofie renală (în absența transplantului renal), osteomalacie, sechele de rahitism
• Respiratorie: Insuficiență respiratorie, datorată disfuncției mușchilor respiratori
• Cardio-vasculară: ateroscleroză, calcificări vasculare, hipertensiune arterială, cardiomiopatie dilatativă, risc crescut de infarct miocardic sau cerebral
• Digestivă: reflux gastro-esofagian, esofagită, ulcere, hepatomegalie, hipertensiune portală, insuficiență pancreatică, boli intestinale inflamatorii, perforații digestive
• Nervoasă (sistem nervos central): calcificări, hipertensiune intracraniană benignă, encefalopatie. Inteligența este joasă-medie, în general puțin afectată. Pot fi afectate abilitățile de orientare vizuală.
• Oculară: keratopatie, neovascularizație corneeană, sinechii posterioare, retinopatie pigmentară ce pot conduce la cecitate.

În forma intermediară de cistinoză, manifestările sunt similare cu cea clasică, dar cu debut tardiv, simptome atenuate și cu evoluție mai lentă. Afectarea renală poate să nu fie sindrom Fanconi franc, iar pierderile urinare să nu fie evidente clinic, dar evoluția este spre boală renală cronică, stadiul terminal fiind atins în perioada 15-25 de ani.

Forma benignă de boală, cistinoza non-nefropatică este diagnosticată în jurul vârstei mijlocii. Cel mai frecvent mod de prezentare este fotofobia. Cristalele de cistină sunt evidente în cadrul examinării oftalmologice cu lampa cu fantă. Lipsesc celelalte semne și simptome ale cistinozei. (2, 3)

Paraclinic

Evaluarea funcției renale
Cistinoza poate fi sugerată de către deteriorarea funcției renale; este principala cauză de sindrom Fanconi secundar. Este necesară evidențierea disfuncției tubulare, prin evaluarea nivelelor de electroliți și minerale din urină și sânge. În sindromul Fanconi, se pierd amioacizi, proteine (proteinurie de tip tubular), glucoză, fosfați, calciu, bicarbonat în urină, fără a se observa o creștere a lor în sânge. Fosfataza alcalină are o valoare serică crescută și este prezentă acidoza hipercloremică, cu gaură anionică normală. Hipokalemia este cea mai frecventă diselectrolitemie, cu consecințe potențial nefaste; mai rar, se pot descoperi hipomagnezemia sau hiponatremia.

Evaluarea creatininei serice arată declinul funcției glomerulare. În unele cazuri, creatinina poate să nu depășească 1 mg/ dl până la vârsta de 5 ani, dar mai târziu, creșterea este exponențială. Proteinuria poate fi de rang nefrotic și însoțită de microhematurie.

Evaluarea depunerilor de cistină
Examinarea oftalmologică la lampa cu fantă evidențiază direct cristalele de cistină, la nivelul corneei și al conjunctivei. Este considerat un semn patognomonic pentru cistinoză și în cazul bolii clasice, se poate evidenția frecvent în cadrul primului an de viață.

Depunerile cristalelor de cisteină poate fi evidențiată prin biopsia și examinarea a numeroase țesuturi, cum ar fi măduva osoasă, ficatul, intestinul, conjunctiva. Acestea sunt cristale patrulatere sau hexagonale, birefringente în lumina polarizată.

Detectarea nivelelor crescute de cistină se realizează cel mai bine prin evaluarea concentrației acestei substanțe în leucocite polimorfonucleare. Acestea au capacitatea de a stoca până la de 50 de ori mai multă cistină decât o celulă normală. Evaluarea cistinei din celule se realizează cel mai fidel printr-o tehnică de spectrometrie de masă sau de radio-analiză competitivă. Valorile de referință sunt:

• Normal: ≤ 0,2 nmol hemi-cistină/mg proteine
• Cistinoză nefrotică: 3,0-23,0 nmol hemi-cistină/mg proteine
• Cistinoză non-nefrotică: 1,0-3,0 nmol hemi-cistină/mg proteine
• Purtători ai mutației: ≤ 1 nmol hemi-cistină/mg proteine

Teste genetice

Testarea genetică este țintită pe mutațiile apărute la nivelul genei CTNS, singura cunoscută ca fiind implicată în apariția cistinozei. Se poate opta pentru:

• Testarea pentru mutație specifică (deleția 57 kb) – circa 50% din pacienții europeni cu cistinoză au această mutație
• Analiza secvențială a regiunii ADN implicate
• Testarea pentru deleții/ duplicații, inclusiv 57 kb, dar nu limitată la aceasta

Testele genetice sunt puțin disponibile într-un context clinic uzual. Deși utilitatea lor ar putea fi considerabilă (diagnosticul și tratamentul precoce), diagnosticul poate fi realizat și fără confirmarea genetică.

Evaluări post-diagnostic

După realizarea diagnosticului de cistinoză, este necesară evaluarea progresiei bolii, prin:

• Examen oftalmologic complet – la lampa cu fantă, examenul fundului de ochi
• Evaluarea înălțimii și a greutății, comparativ cu normalul vârstei
• Evaluarea nivelelor de FSH și LH, când prezentarea este peri-pubertară
• Evaluarea funcției tiroidiene (T3, T4, TSH)
• Ecografie renală (posibilă nefrocalcinoza)
• Imagistică cerebrală (CT, RMN), în cazul adulților
• Glucoza serică
• Lipidele serice (2, 3)

Diagnosticul prenatal al cistinozei

Cistinoza nu este o boală frecventă, motiv pentru care screeningul de rutină nu este realizat. În cazul în care boala este prezentă în familie, poate fi recomandat diagnosticul antenatal. Acesta se realizează în cursul primului trimestru de sarcină, pe celule recoltate prin amniocenteză sau biopsie de vilozități coriale. Se evaluează nivelul de cistină din fibroblaștii lichidului amniotic (direct sau după cultivare) sau se pot realiza testele genetice descrise anterior. (5)

Tratament

Prevenirea/ întârzierea manifestărilor inițiale

Tratamentul precoce cu medicamente care reduc conținutul intracelular al cistinei limitează extensia bolii. Medicamentele utilizate sunt:

• Cisteamină
• Fosfocisteamină
• Cisteamină bitartrat – formulă mai nouă, cu eliberare prelungită

Acestea funcționează prin penetrarea celulei și a lizozomului, formarea de complexe cu cistina și cisteina, care permit ieșirea acestora în citoplasmă. Tratamentul instalat precoce întârzie boala renală, uneori chiar eliminând necesitatea transplantului renal. Alte efecte pozitive sunt asupra disfuncției tiroidiene, ratei de creștere și musculaturii. Efectele sunt mai puțin marcate în cazul administrării tardive, întrucât efectele deja instalate sunt deja ireversibile (de exemplu, sindromul Fanconi). Totuși, tratamentul cu varii forme de cisteamină se recomandă la orice vârstă, prevenind sau atenuând din efectele secundare ale cistinozei. (2, 5)

Tratamentul simptomatic

Principalele manifestări ce necesită tratament sunt cele determinate de disfuncția renală. Indiferent de momentul prezentării, se recomandă înlocuirea pierderilor renale:

• Hidratarea suficientă și administrarea de citrat, pentru a tampona acidoza metabolică
• Indometacin (medicament anti-inflamator) poate fi util în reducerea pierderilor urinare hidro-electrolitice
• Suplimentare cu fosfați și vitamina D
• În funcție de pierderi, poate fi indicată suplimentarea cu calciu, magneziu, potasiu, carnitină

Terapia sistemică cu cisteamină nu penetrează suficient la nivelul corneei, motiv pentru care este necesar tratamentul topic al cristalelor de la acest nivel. Picăturile cu instilație oculară, având ca substanță activă clorhidrat de cisteamină, se administrează de 10-12 ori pe zi pentru a obține remisiunea fotofobiei, în curs de câteva săptămâni. Între timp, minimalizarea simptomelor oculare se realizează și prin purtarea ochelarilor de soare, evitarea luminii puternice și administrarea de lacrimi artificiale; ulcerele corneene repetate pot necesita, rareori, transplant de cornee.

În plus, este necesară tratarea celorlaltor disfuncții asociate cu cistinoza:

• Terapia de substituție a hormonilor tiroidieni, în cazul hipotiroidiei
• Terapia cu hormoni de creștere, pentru a atinge valorile normale vârstei
• Insulină, în cazul instalării diabetului zaharat
• Testosteron, pentru inducerea pubertății la băieți
• Fiziokinetoterapie pentru deficitele musculare

Transplantul renal

Transplantul renal este o metodă foarte eficientă de a combate boala renală cronică. Este indicat în contextul progresiei hipertensiunii arteriale și a azotemiei, când clearence-ul de creatinină este sub 20 mL/min/1. 73 m2. Disfuncția tubulară datorată acumulării de cistină nu recidivează pe rinichiul transplantat. Totuși, complicațiile extra-renale continuă să progreseze. (2, 3, 5)

Prognostic

Transplantul renal a schimbat dramatic cursul bolii, care era letală în jurul vârstei de 10 ani. Tratamentul patogenic cu cisteamină, introdus prima dată în anii ’80, a crescut speranța de viață la acești pacienți. Totuși, durata vieții este scăzută, și se situează în jurul decadelor 3-5. Bărbații cu cistinoză sunt infertili, deși nu se cunosc efectele potențiale ale unui tratament susținut și precoce cu cisteamină. Există cazuri de femei care au născut copii sănătoși. (3)

Concluzii

Cistinoza este o boală ereditară, în care cistina se acumulează intracelular, cauzând distrucția țesuturilor. Cele mai afectate organe sunt rinichii și ochii, cu consecințe severe pe termen lung. Principalul tratament este cel cu cisteamină, care elimină cistina din celule. Diagnosticul și tratamentul precoce oferă un prognostic mult mai bun. (2)