Dereglarea fierului în splină, factor determinant al îmbătrânirii imune

Un studiu realizat la Technion – Israel Institute of Technology Faculty of Biology și publicat în Nature Aging a analizat relația dintre îmbătrânirea splinei și degradarea funcțională a limfocitelor T. Pe baza mai multor abordări proteomice, genetice și fiziologice, cercetătorii au investigat modul în care microambientul splenic îmbătrânit remodelează identitatea și capacitatea funcțională a limfocitelor T.
Îmbătrânirea sistemului imun este asociată cu reducerea diversității limfocitelor T, alterarea funcțiilor acestora și diminuarea capacității organismului de a răspunde la infecții sau vaccinare. Deși schimbările intrinseci ale celulelor T au fost intens studiate, modul în care țesuturile gazdă influențează această deteriorare rămâne insuficient înțeles.

Splina este un organ central în homeostazia imună și hematologică, împărțit în două compartimente majore: pulpa roșie, specializată în degradarea eritrocitelor senescente, și pulpa albă, organizată în structuri similare ganglionilor limfatici. În timpul îmbătrânirii, degradarea funcției macrofagelor din pulpa roșie conduce la acumularea de celule roșii degradate, hem, fier și produse toxice ale metabolismului eritrocitar. Aceste acumulări generează un mediu oxidativ accentuat, iar studiul investighează în detaliu modul în care acest mediu alterat afectează identitatea și funcția limfocitelor T care traversează sau rezidă în splina îmbătrânită.

Despre studiu

Lucrarea a utilizat un set cuprinzător de tehnici experimentale, incluzând citometrie în flux, transplant celular adoptiv, proteomică prin LC-MS/MS și manipulări ex vivo pentru a caracteriza modificările survenite în limfocitele T ale șoarecilor tineri și bătrâni. Rezultatele au fost interpretate în contextul schimbărilor microambientale generate prin hemoliză, stres oxidativ și acumulare de fier.

Evoluția fenotipului limfocitelor T în splina îmbătrânită

• Limfocitele T prelevate din splina șoarecilor îmbătrâniți prezentau niveluri crescute de citokine inflamatorii și expresie accentuată a markerilor asociați îmbătrânirii celulare.
• Markerii precum KLRG1, CD39 și CD95 erau semnificativ mai crescuți în splină decât în ganglionii limfatici din aceeași gazdă.
• Chiar și limfocitele T naive preluau caracteristici ale îmbătrânirii, sugerând că microambientul splenic joacă un rol determinant în inducerea acestor fenotipuri.
• Transferul adoptiv a confirmat că limfocitele tinere expuse timp de câteva săptămâni la splina bătrână dobândeau modificări similare.

Profilul proteomic al limfocitelor T afectate

• Analiza a peste 3.800 de proteine a identificat o semnătură distinctă caracterizată de creșterea enzimelor implicate în metabolismul hemului, depozitarea fierului și gestionarea stresului oxidativ.
• Proteine precum heme-oxigenaza 1, subunitățile de ferritină și biliverdin reductaza erau semnificativ crescute în celulele îmbătrânite.
• Modificările persistau chiar și după stimularea limfocitelor T, sugerând o reprogramare durabilă a proteomului.

Heme-ul și fierul ca factori centrali ai disfuncției limfocitare

Studiul arată că hemoliza din pulpa roșie a splinei îmbătrânite generează concentrații crescute de hem liber, fier și bilirubină în spațiile interstițiale splenice. Aceste substanțe:

• induc stres oxidativ sever;
• generează peroxidare lipidică;
• blochează proliferarea limfocitelor T;
• cresc expresia markerilor inflamatori precum CD39.

Experimente ex vivo au demonstrat că expunerea limfocitelor T tinere la hem sau la fluid interstițial derivat din splina îmbătrânită induce moarte celulară, reducerea proliferării și activarea căilor oxidative. De asemenea, proteine precum albumina și chelatorii de fier au avut capacitatea de a ameliora unele dintre aceste efecte, confirmând rolul compușilor hemolitici.

Adaptarea limfocitelor T la un mediu oxidativ: rezistența la ferroptoză

Unul dintre cele mai surprinzătoare rezultate a fost demonstrabilitatea faptului că limfocitele T îmbătrânite dezvoltă o rezistență accentuată la feroptoză - o formă de moarte celulară dependentă de fier și peroxidarea lipidelor. Această adaptare implică:

• reducerea expresiei IRP2, un regulator al echilibrului fierului celular;
• scăderea expresiei receptorului de transferrină CD71;
• creșterea nivelului de ferritină, prin care celulele neutralizează fierul liber.

Acest mecanism protejează limfocitele de mediu hemolitic toxic, însă compromite sever capacitatea lor de a se divide, ceea ce afectează răspunsurile imunologice.

Rezultate

Rolul fierului în revigorarea funcției limfocitelor T

• Suplimentarea cu fier a restabilit proliferarea limfocitelor T îmbătrânite în timpul activării.
• Limfocitele T expuse anterior mediului splenic îmbătrânit răspundeau mai bine la suplimentarea cu fier decât cele menținute în medii tinere.
• În modelul murin de vaccinare cu antigen OVA, administrarea de fier imediat după imunizare a crescut numărul limfocitelor T antigen-specifice, în special în subsetul CD4.
• Suplimentarea cu fier a îmbunătățit titrurile de anticorpi post-vaccinare, sugerând un efect sistemic benefic asupra răspunsului adaptativ.

Conceptualizarea îmbătrânirii imune prin prisma splinei

Rezultatele studiului conturează o paradigmă nouă: splina îmbătrânită nu este doar un „martor” al degradării celulare, ci un generator activ de semnale hemolitice care reconfigurează profund fenotipul limfocitelor T. Efectele identificate includ:

• debutul prematur al fenomenelor asemănătoare senescenței în limfocitele T naive;
• alterarea proteostazei și supraîncărcarea sistemelor de gestionare a proteinelor;
• inducerea mecanismelor de supraviețuire care, în timp, limitează răspunsurile imunologice.

Concluzii

Studiul oferă o perspectivă integrată asupra modului în care îmbătrânirea splinei acționează ca un „ecosistem hemolitic” ce modelează disfuncția limfocitelor T. Interacțiunea dintre hemoliză, stres oxidativ, limitarea fierului și adaptarea metabolică conferă limfocitelor vârstnice o rezistență crescută la amenințările oxidative, dar în același timp compromite răspunsurile imune esențiale pentru protecția organismului.

Descoperirile sugerează că intervenții precum:

• suplimentarea controlată cu fier;
• scăderea hemolizei;
• utilizarea de agenți scavenger pentru hem;

ar putea reprezenta strategii viitoare pentru revitalizarea sistemului imun al persoanelor vârstnice. Prin cartografierea interacțiunilor dintre microambientul splenic și funcția limfocitelor T, studiul deschide un nou drum conceptual în cercetarea imunosenescenței.