Descoperirea unui nou mecanism de termogeneză: peroxizomii din grăsimea brună

Un studiu recent publicat în revista Nature propune o nouă cale de termogeneză în țesutul adipos, independentă de proteina de decuplare UCP1. Această cale implică sinteza și oxidarea peroxisomală a acizilor grași ramificați monometil (mmBCFA), reglată printr-un ciclu metabolic ce conectează catabolismul aminoacizilor cu lanț ramificat la metabolismul lipidic al peroxisomilor.
Peroxisomii sunt organite implicate în numeroase procese metabolice esențiale, inclusiv β-oxidarea acizilor grași foarte lungi și sinteza de lipide eterice și acizi biliari. În țesutul adipos brun, expunerea la frig stimulează biogeneza peroxisomală prin activarea factorului de transcripție PRDM16. Deși este cunoscut faptul că peroxisomii consumă până la 20% din oxigenul celular fără a genera ATP, generând în schimb căldură, rolul lor direct în termogeneză era neclar.

Mecanismul descoperit: sinteza și oxidarea mmBCFA

Noul studiu demonstrează că peroxisomii sunt esențiali pentru un ciclu termogenic compus din două etape:

• Sinteza mmBCFA prin enzima FASN, care utilizează malonil-CoA și BrCoA (derivat din catabolismul aminoacizilor cu lanț ramificat).
• Oxidarea mmBCFA prin ACOX2, o enzimă peroxisomală care inițiază β-oxidarea acizilor grași monometilați.

Acest ciclu generează căldură fără a produce ATP și este activat de stimuli termogeni precum frigul, norepinefrina sau activarea semnalizării prin AMPc.

Rolul ACOX2 în oxidarea mmBCFA

ACOX2 este exprimat specific în peroxisomi și se activează în urma expunerii la frig, în special la șoarecii UCP1−/−. Deleția ACOX2 în adipocite determină acumularea de mmBCFA, fără modificarea acizilor grași obișnuiți, confirmând rolul său selectiv în oxidarea acestor lipide. Overexpresia ACOX2, în schimb, stimulează oxidarea mmBCFA și crește consumul de oxigen, independent de mitocondrii.

Translocarea FASN la peroxisomi și sinteza mmBCFA

FASN, deși cunoscută ca enzimă citosolică, se relocalizează la membrana peroxisomală sub stimuli termogeni. Această translocare permite sinteza mmBCFA direct în peroxisomi. Deleția CRAT, o altă enzimă esențială în conversia BrCoA, reduce sinteza mmBCFA și consumul de oxigen, care poate fi restaurat prin suplimentare cu mmBCFA exogen.

Impactul fiziologic al ciclului FASN–ACOX2

• Șoarecii cu deleție specifică a FASN în țesutul adipos brun prezintă o toleranță scăzută la frig și un risc crescut de obezitate indusă de dietă.
• La fel, deleția ACOX2 afectează termogeneza, reduce consumul energetic și favorizează acumularea de grăsime și rezistența la insulină.
• În schimb, overexpresia ACOX2 crește termogeneza, protejează contra obezității și îmbunătățește sensibilitatea la insulină, chiar și în absența UCP1.

Validarea căldurii peroxisomale

Autorii au folosit un senzor fluorescent peroxisomal de temperatură (Pexo-TEMP) care a arătat o creștere semnificativă a temperaturii intracelulare după tratament cu mmBCFA. Acest efect nu este mediat de ciclul creatinei și este independent de fosforilarea oxidativă mitocondrială, confirmând generarea de căldură în peroxisomi.

Concluzii

Acest studiu propune o cale nouă, independentă de UCP1, de generare a căldurii în țesutul adipos brun, printr-un ciclu metabolic activat de frig și mediat de sinteza și oxidarea acizilor grași ramificați în peroxisomi. Rolul coordonat al FASN și ACOX2 definește o nouă paradigmă a termogenezei și oferă o țintă promițătoare pentru combaterea obezității și a tulburărilor metabolice asociate.

Intervențiile nutriționale care cresc aportul de mmBCFA sau terapiile care modulează ACOX2 și FASN ar putea deveni strategii inovatoare pentru reglarea homeostaziei energetice și prevenția obezității.