Diagnostic diferențial, evoluție, stadializare, prognostic și monitorizare în pneumopatiile interstițiale difuze

©

Autor:

Diagnosticul diferențial al pneumopatiilor interstițiale difuze

Pneumopatiile interstițiale difuze pot fi confundate cu alte maladii caracterizate prin dispnee cronică sau prin modificări radiologice pulmonare bilaterale. Deși nu există o statistică a confuziilor de diagnostic cu PID, confuziile cele mai frecvente se fac de obicei cu patologiile descrise mai jos. Pentru oricare dintre ele, cel mai solid argument de diagnostic diferențial este HRCT.

1. Cu boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC):

  • Factori de confuzie: dispnee cronică accentuată progresiv; modificările pe radiografia standard ale PID pot fi discrete și nespecifice și să preteze la confuzii; evoluție favorabilă sub tratament cortizonic.
  • Diagnostic diferențial: istoric de fumat, BPOC se caracterizează prin disfuncție ventilatorie obstructivă, cu raport VEMS/CV scăzut, situație atipică pentru PID.

2. Cu insuficiența cardiacă:

  • Factor de confuzie: dispneea de efort, frecvența mare în populație a maladiilor cardiace ce induc dispnee.
  • Diagnostic diferențial: radiologic-cardiomegalie, fără modificări interstițiale; funcțional-spirometrie normală; asociere de dispnee de decubit, hipertensiune, modificări ECG, edeme periferice; ProBNP crescut; modificări ecocardiografice compatibile.

3. Cu tuberculoza pulmonară:

  • Factori de confuzie: modificări radiologice posibil bilaterale, cu noduli confluenți, infiltrate, asociere de fibroză localizată, tuse cronică.
  • Diferențiere: examene spută BK microscopie și cultură, evidențierea BK în LBA. Tratamentul antituberculos „de probă” nu este recomandabil, deoarece poate induce întârzieri de luni de zile a diagnosticului unei PID sau a altei boli grave (exemplu: cancer).

4. Cu pneumocistoza:

  • Factori de confuzie: dispnee severă, modificări radiologice infiltrative difuz bilateral.
  • Diferențiere: serologie HIV pozitivă, evidențierea Pneumocystis Jirovecii în LBA (colorație specială Gomori Grocott).

5. Cu carcinomatoza pulmonară:

  • Factori de confuzie: evoluție progresivă, dispnee, modificări radiologice difuze bilaterale, de obicei de tip micronodular difuz sau reticulomicronodular difuz.
  • Diferențiere: evidențierea celulelor carcinomatoase în LBA, identificarea tumorii primare.

6. Cu sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA):

  • Factori de confuzie: dispnee severă, opacități exsudative bilaterale, hipoxemie severă. Confuzia principală se poate face cu o exacerbare acută a FPI.
  • Diferențiere: anamneză-absența unui istoric sugestiv de PID, identificarea unui factor declanșator al SDRA (sepsis, șoc), LBA: alveolită neutrofilică.

7. Cu silicoza:

  • Factori de confuzie: modificări radiologice de tip reticular sau reticulonodular difuz bilateral, disfuncție ventilatorie restrictivă;
  • Diferențiere: istoric de expunere la pulberi anorganice, stabilitate în timp a modificărilor radiologice, DLCO scăzut prin mecanism restrictiv.

 

Evoluția, stadializarea și prognosticul pneumopatiilor interstițiale difuze

Evoluția naturală a oricărei forme de PID este rezultatul combinării inextricabile a două aspecte, care vor decide în final prognosticul, și anume:

  • evoluția proprie a entității particulare de PID (capabilă să afecteze parenchimul și/sau circulația pulmonară, pleura, musculatura respiratorie);
  • evenimentele infecțioase sau iatrogene (de exemplu: fibroza post-metrotrexat, miopatia postcortizonică), trombo-embolice, microinhalațiile iterative provocate de refluxul gastro-esofagian.


Prognosticul, indiferent de varietatea de PID, se va formula luând în considerare combinarea rezultatelor oferite de evaluarea periodică a datelor provenite din:

  • A. examenul histopatologic (HP);
  • B. examenul imagistic: computer-tomografie de înaltă rezoluție (HRCT);
  • C. examenul funcției respiratorii;
  • D. evaluarea statusului clinic;
  • E. factorul terapeutic;
  • F. biomarkeri.


Totuși, în rândurile care urmează voi lua ca referință FPI și relaționarea sa cu celelalte entități de PID. Astfel, prognosticul FPI este sever, bolnavii având o durată medie de supraviețuire de 2-3 ani; din acest punct de vedere este la concurență cu cele mai severe forme de cancer (situându-se pe locul 3 după cancerul pulmonar și cel de pancreas).

A) Factorul histopatologic:

Prezența patternului UIP (fibroză accentuată heterogenă, focare fibroblastice, aspect de „fagure de miere”) este factorul care se însoțește de cea mai crescută mortalitate. Această concluzie se bazează pe studii extrem de riguroase care au analizat biopsii pulmonare multiple (3-5), recoltate din fiecare din cei 3 lobi pe dreapta sau din lobii superior și inferior pe stânga. Aspectul UIP a fost denumit concordant dacă a fost găsit în toate eșantioanele și discordant dacă a fost prezent cel puțin în unul. Diferențele clinic-evolutive au demonstrat că pacienții cu UIP concordant au cea mai scurtă durată de supraviețuire, cei cu aspect NSIP (3 tipuri: celular, fibrotic sau mixt) cea mai îndelungată supraviețuire, iar cei cu UIP discordant, se situează intermediar. Riscul de mortalitate este de 24 de ori mai mare la pacienții cu UIP concordant, de 16 ori la cei cu UIP discordant, comparativ cu pacienții cu pattern
NSIP.

B) Factorul imagistic:

Ponderea HRCT în determinarea traseului evolutiv este foarte semnificativă.

a) Modelul UIP la HRCT poate fi de tip cert, probabil sau nedeterminat, în funcție de prezența/extinderea modificărilor aspectelor de „fagure de miere” localizate subpleural/bazal bilateral, a bronșiectaziilor de tracțiune, existența traveelor reticulare, aspectului de „sticlă mată”.

Pacienții cu diagnostic histologic de UIP, dar fără aspect probabil sau cert la HRCT de UIP, evoluează mai bine decât cei cu ambele examene confirmând UIP, durata de supraviețuire fiind în prima situație de 5,7 ani, comparativ cu 2,08 ani în a doua situație. Cei care au un diagnostic histologic de NSIP depășesc 9 ani.
Din cauza acurateții pe care o are HRCT în predicția supraviețuirii atunci când aspectul este tipic de UIP, iar pe de altă parte din cauza invazivității în obținerea pe cale chirurgicală a mai multor eșantioane (minimum 3, din lobi diferiți) pentru examenul histopatologic, este acceptat ca să se recurgă la biopsie pulmonară chirurgicală doar la pacienții fără aspect de UIP la HRCT, tocmai pentru a diferenția între aspectul histologic de UIP și NSIP.

b) Scorul de fibroză la HRCT (gradat de la 0-5): Măsura extinderii modificărilor radiologice (scorul de fibroză) a fost demonstrată că prezice supraviețuirea. Scorurile înalte de fibroză („fagure de miere”, cu sau fără îngroșări septale, interesând 50 -75% sau mai mult, din lob) la HRCT sunt predictori independenți de creștere a mortalității (HR=2,71), mai ales dacă ele sunt prezente de la start (baseline).

C) Factorul funcțional (la bolnavii cu FPI):

1. CVF: o valoare inițială joasă (< 55% din prezis), precum și scăderea CVF cu mai mult de 10% în decurs de 3-6 luni, se asociază cu creșterea mortalității;
2. DLCO: valoarea inițială (< 35% din prezis) sau scăderea DLCO cu mai mult de 15% în decurs de 3-6 luni se asociază cu creșterea mortalității;
3. 6MWT (testul de mers 6 minute):

  • valoare bazală < 250 m se corelează cu creșterea de 2 ori a mortalității (p = 0,01);
  • scăderea distanței de mers la 6 luni cu > 50 m ar crește mortalitatea de 3 ori (p = 0,001);
  • SaO2 < 88% la 6MWT reprezintă un factor de mortalitate crescută;
  • frecvența cardiacă: întârzierea revenirii frecvenței cardiace la 1 minut după terminarea testului; dacă are D mai mică sau egală cu 13 bătăi/min se corelează puternic cu creșterea mortalității (p = 0,0007).

4. modificarea cu mai mult de 15 mmHg a P (A-a) O2 este un marker de reducere a supraviețuirii;
5. presiunea sistolică în artera pulmonară > 50 mmHg estimată la ecografie cardiacă, se traduce printr-o rată de supraviețuire de 45% la 1 an, comparativ cu o valoare < 50 mmHg, care se însoțește de o rată de supraviețuire de 83% după 1 an. Totuși, se va avea în vedere că rezultatele obținute prin ecografie nu se corelează bine cu datele cateterismului cardiac drept.
Examenele enumerate mai sus necesită o repetare la fiecare 3-6 luni.

D) Factorul clinic:

Consensul ATS/ERS/JRS/ALAT (2013) propune următoarele caracteristici ce se asociază cu un risc crescut de mortalitate la bolnavii cu FPI:

  • Factori bazali (la momentul diagnosticului): Gradul dispneei; DLCO<40% prezis; Desaturație<88% în timpul 6MWT; Extinderea aspectului „fagure de miere” la HRCT; Hipertensiune pulmonară; Creșterea proporției de limfocite în LBA (20-25%).
  • Factori longitudinali: Creșterea gradului de dispnee; Descreșterea FVC cu mai mult de10% în valoare absolută; Descreșterea DLCO cu mai mult de 15% în valoare absolută; Înrăutățirea scorului de fibroză la HRCT.


La aceștia se mai pot adăuga anumite fenotipuri clinice de FPI:

  • a) pacienții cu progresiune rapidă („rapid progressors”), adică cei la care simptomatologia a apărut cu mai puțin de 6 luni înaintea diagnosticului;
  • b) cei care asociază emfizem predominant în lobii superiori și fibroză („fagure de miere”) bazal;
  • c) cei ce dezvoltă rapid HTP;
  • d) cei cu exacerbări/spitalizări frecvente;
  • e) prezența sindromului telomerazic.


Modul cum se intrică durata până la momentul diagnostic cu varietatea fenotipică și cu frecvența survenirii exacerbărilor va decide traseul evolutiv al bolii. Se crede că boala ar avea o îndelungată evoluție asimptomatică înainte de a fi diagnosticată, media duratei până la diagnostic fiind de aproximativ 2 ani; mortalitatea se corelează direct cu întârzierea stabilirii diagnosticului.

S-au propus și indici compoziți de predicție a supraviețuirii. Unul din cei mai agreați este scorul GAP (acronim de la Gender, Age și Physiology) care ia în calcul elemente clinico-funcționale.

Bazat pe datele oferite de explorarea funcției pulmonare în repaus și a patternului sau extinderii leziunilor radiologice au fost propuse stadii definite prin termeni precum „ușor”, „moderat”, „sever”, „recent”, „avansat”, „stadiu terminal”; din cauza variabilității evolutive a acestei boli, nu există studii care să demonstreze o corelare a acestor clasificări cu mortalitatea.

Complicațiile și comorbiditățile (refluxul gastro-esofagian, hipertensiunea pulmonară, apneea în somn, boala coronariană, obezitatea, diabetul zaharat) se asociază cu scăderea duratei de supraviețuire.

Descoperirea unei PID în context de colagenoză ridică neclarități de patogeneză: este doar o asociere independentă, este un alt tip de fibroză idiopatică, sau o dezvoltare a fibrozei secundară mecanismelor patologice ale colagenozei. Oricum, ca o caracteristică generală, prognosticul PID dezvoltat în context de colagenoze este în general mai bun decât cel din fibroză pulmonară idiopatică, cu excepția modelului de UIP ce se poate constitui în cadrul poliartritei cronice evolutive.

E) Factorul terapeutic:

Indiferent de agentul farmacologic administrat (cortizon, agenți citotoxici, antifibrotici, anti-TNF, antioxidanți) până în momentul de față durata medie de supraviețuire a FPI este de 3 ani. Transplantul pulmonar ameliorează ușor supraviețuirea (la 5 ani 54%, versus 30-50% pentru cei netransplantați, tratați conservator).

Pentru pacienții care vor fi referiți transplantului pulmonar, din anul 2005 s-a implementat un sistem de scorizare, denumit LAS (Lung Allocation Score-scorul de alocare a plămânului donat) care include vârsta, gradul de severitate al bolii (volumul de oxigen suplimentar necesar, absența sau nevoia de suport ventilator continuu), parametrii rezervei fiziologice (IMC, CVF, presiunea în artera pulmonară, testul de mers timp de 6 minute, creatinina serică), prezența de comorbidități (diabet zaharat, insuficiență cardiacă NYHA III sau IV). Severitatea bolii reprezintă un factor predictiv de complicații postoperatorii mai important decât vârsta. LAS prezice mortalitatea pe termen scurt (până la 1 an după transplant). LAS stratifică pacienții în quartile, astfel că pacienții situați în quartila IV (punctaj LAS > 52) înregistrează o mortalitate net mai mare decât cei din quartila I/II.

F) Biomarkerii:

Deși nu sunt încă validați, există un corpus crescător de date care au arătat că anumite proteine secretate de celulele epiteliale și macrofage (reperabile în LBA) s-ar corela cu un declin accelerat al funcției pulmonare și/sau scăderea supraviețuirii: prezența sindromului telomerazic, KL-6 (Krebs von den Lungen), CCL18 (chemokine ligand 18), MMP1/MMP7 (matrix-metalloproteaze-1/7), MUC 5B.

Referitor la sarcoidoză, aceasta este o boală care în 2/3 din cazuri se remite spontan, și doar 20-30% din cazuri se vor croniciza. Comparativ cu alte PID, prognosticul sarcoidozei pare a fi cel mai bun.


Factorii de prognostic negativ pentru bolnavii suferind de sarcoidoză sunt: clinici [debutul după 40 de ani, simptomatologie ce datează de peste 6 luni în momentul diagnosticului, afectarea a mai mult de 3 organe, localizări extrapulmonare (splenomegalia, neurosarcoidoza, afectarea miocardică, uveita cronică, lupus pernio, absența eritemului nodos), rasa neagră], radiologici (stadiul III și IV, chisturile osoase), funcționali (scăderea volumelor pulmonare sau a difuziunii alveolo-capilare sub 60%, prezența HTP), biologici (neutrofilia sau/și eozinofilia în LBA, valori persistent înalte a angiotensin convertazei, hipercalcemia). Anumiți factori sugerează o evoluție de bun augur: formele acute, cu sindrom Löfgren, cele aflate în stadiul I radiologic.

 

Monitorizarea evoluției clinice a pneumopatiilor interstițiale difuze

Din cauza variabilității marcate a evoluției naturale a PID, monitorizarea sistematică a pacienților cu ajutorul unor instrumente cât mai sensibile și mai puțin invazive este necesară pentru:

  • a identifica subiecții la care boala progresează și a se lua măsurile care se impun;
  • a surprinde la timp nevoia de suplimentare a oxigenului;
  • a depista cât mai precoce apariția unor eventuale complicații sau comorbidități.

1. Monitorizarea progresiei bolii:

A. Oricare dintre elementele de mai jos sugerează progresia bolii în condițiile absenței altor cauze identificabile:
a. Agravarea simptomatologiei:
Dispneea fiind o variabilă subiectivă este încurajată folosirea unor instrumente de cuantificare cât mai obiectivă a progresiei acesteia.
b. Declinul parametrilor funcționali:
În majoritatea cazurilor în PID se întâlnește o disfuncție ventilatorie restrictivă și scăderea DLCO. Totuși, în stadiile inițiale ale bolii volumele pulmonare și/sau DLCO pot fi normale. De asemenea, în sarcoidoză și histiocitoză X sunt prezente semne de obstrucție a căilor aeriene la peste un sfert dintre pacienți. Mai mult, nu de puține ori există o disociație între parametrii ventilatori și transferul gazos pulmonar, situație care ne permite emiterea unor ipoteze legate de mecanismele fiziopatologice potențial responsabile de tabloul funcțional: asocierea leziunilor de emfizem, prezența HTP sau a leziunilor de vasculită, limitarea musculară a respirației în colagenoze. Datorită tablourilor funcționale complexe monitorizarea doar a unor parametri poate fi de multe ori înșelătoare. Este recomandată măsurarea în dinamică atât a capacității vitale forțate (CVF), cât și a DLCO.
c. Agravarea fibrozei evaluată HRCT:
Există dovezi că aspectul de tip „sticlă mată” la computer tomografia de înaltă rezoluție (HRCT) reprezintă un indicator al activității procesului inflamator, în special în alveolita fibrozantă, alveolita alergică extrinsecă și pneumonia interstițială descuamativă. Încă este nedovedit că acest pattern îl precede pe cel fibro-reticular, respectiv de „fagure de miere”, deși acest lucru este foarte probabil. Nu toate modificările HRCT de tip „sticlă mată” indică o inflamație celulară, fibroza intralobulară fină putând fi nedistinctibilă pe un HRCT de un infiltrat celular. Totuși doar prezența modificărilor reticulare sau de tip „fagure de miere” pe HRCT se corelează bine cu dovezile histologice ale prezenței fibrozei. Ca atare, un scor de fibroză pe HRCT mai mare se asociază cu o mortalitate crescută, în timp ce scorul aspectului de tip „sticlă mată” și modificările în dinamică ale ambelor scoruri pe o perioadă de 6-12 luni nu sunt predictive ale supraviețuirii.
d. Exacerbările acute:
Înrăutățirea simptomatologiei în ultimele 30 zile care nu are drept cauză o infecție pulmonară, embolismul pulmonar, insuficiența cardiacă.

B. Dintre elementele de mai sus, testarea funcțională pulmonară oferă cea mai standardizată abordare pentru o cuantificare obiectivă a progresiei bolii. Reducerea valorii absolute a CVF cu cel puțin 10%, respectiv a DLCO cu 15% au valoare prognostică negativă. Totuși, și scăderile mai mici dar susținute de aproximativ 5-10% pentru CVF și 10-15% pentru DLCO pot semnifica progresia bolii.

C. Vizitele de monitorizare ale progresiei bolii sunt programate de regulă la intervale de 3-6 luni, dar o abordare flexibilă cu un prag mai scăzut pentru o repetare precoce în cazul modificărilor susținute ale simptomelor, tabloului funcțional și/sau aspectului imagistic este recomandată.

În cazul sarcoidozei pulmonare, vizitele de urmărire ar trebui programate la intervale de 3-6 luni doar pentru cei din stadiul II, III sau IV radiologic, în timp ce pentru pacienții aflați în stadiul I reevaluările la 6-12 luni sunt suficiente. Mai mult, toți pacienții trebuie monitorizați pentru un minim de 3 ani după întreruperea terapiei, cu mențiunea că monitorizarea pacienților cu remisiune indusă de corticoterapie ar trebuie să fie mai vigilentă, deoarece s-a raportat o mare rată de recădere în acest context, variind de la 15 la 70%.


D. Biomarkerii serici, deși par promițători pentru evaluarea riscului în PID nu sunt încă disponibili de rutină în practica clinică și de aceea lipsesc dovezile pentru posibila utilizare a lor ca instrumente de monitorizare.

  • În sarcoidoză concentrația serică a ACE reflectă amploarea extinderii și activității masei granulomatoase. Determinarea ACS are specificitate ridicată, dar sensibilitatea redusă, fiind mai utilă în monitorizarea activității bolii decât a afectării pulmonare, dinamica valorilor ACS fiind concordantă cu evoluția globală, în special cu cea radiologică.
  • Biomarkeri de diagnostic: KL-6 (proteina Krebs von den Lungen 6); SP-A and SP-D (proteinele surfactantului A și D); YKL-40 (proteină de tip chitinază); MMP-1 and MMP-7 (metoloproteinazele matriciale 1 și 7); CXCL13 (ligandul chemokinic de tip CXC 13).
  • Biomarkeri de susceptibilitate: Genele complexului telomerazic pentru boală; Lungimea telomerilor; MUC5B (mucina 5B); TOLLIP (proteine de interacțiune de tip Toll); SPPL2C (peptidul de semnalizare de tip peptidazic 2C).
  • Biomarkeri de prognostic: KL-6 (proteina Krebs von den Lungen 6); CCL-18 (ligandul chemokinic de tip CC 18); YKL-40 (proteină de tip chitinază); Fibrocitele circulante; CD28 (molecula de diferențiere 28); CD28 (molecula de diferențiere 28) /ICOS (costimulatorul inductibil al LT) /Lck (proteina tirozin-kinazică specifică limfocitelor/ITK (kinaza IL2-inductibilă a LT); MMP-77 (metoloproteinaza matricială 7) /ICAM-1 (molecula de adeziune intercelulară 1) /IL-8 (interleukina 8) /VCAM-1 (moleculă de adeziune a celulelor vasculare) /S100A12 (proteină de legare a calciului); MUC5B (mucina de tip 5B); Genele asociate aparatului ciliar; Anticorpii orientați împotriva periplakininei; Anticorpii orientați împotriva HSP-70 (proteina de stres termic 70); LOXL2 (lizil de tip oxidază); CXCL13 (ligandul chemokinic de tip CXC 13); TLR-3 (receptorul de tip Toll 3).

2. Monitorizarea pentru instituirea oxigenoterapiei de lungă durată (OLD):

  • Saturația sângelui cu oxigen trebuie măsurată la fiecare vizită de monitorizare programată la intervale de 3-6 luni prin pulsoximetrie atât în repaus cât și la efort, indiferent de simptomatologie.
  • O serie de parametri măsurați în cursul testului de mers de 6 minute pot avea valoare prognostică pentru PID. Cel mai important aspect este acela că o desaturare sub 88% indică necesitatea suplimentării oxigenului la pacienții cu intoleranță semnificativă la efort.

3. Monitorizarea pentru depistarea complicațiilor și comorbidităților:

  • Comorbiditățile precum hipertensiunea pulmonară, trombembolismul pulmonar, cancerul pulmonar, boala coronariană pot influența supraviețuirea, dar rolul screening-ului de rutină pentru a le documenta încă din stadii incipiente nu a fost încă evaluat.
  • La pacienții cu progresie a bolii se impune identificarea instalării unei eventuale hipertensiuni pulmonare. Este indicată folosirea cateterismului cardiac drept pentru a confirma prezența hipertensiunii pulmonare, ecocardiografia nefiind un instrument acurat de estimare a hemodinamicii pulmonare la pacienții cu patologie fibrozantă pulmonară. Valorile peptidului natriuretic din creier se pot corela cu prezența nivelelor moderat-severe de hipertensiune pulmonare, cu mențiunea că acesta nu este încă validat ca instrument de screening.
  • La pacienții tineri în special de sex feminin cu fibroză pulmonară izolată, trebuie monitorizați biomarkerii imunologici pentru o eventuală boală de colagen, deoarece uneori afectarea pulmonară poate precede cu ani manifestările sistemice ale bolii.
  • În cazul agravării acute a simptomatologiei respiratorii, posibilitatea exacerbării este susținută doar de excluderea diagnosticelor alternative cum ar fi trombembolismul pulmonar, pneumotoraxul, infecțiile respiratorii sau leziunile pulmonare de aspirație.
  • Monitorizarea complicațiilor asociate terapiei farmacologice trebuie adaptată în funcție de profilul efectelor secundare al regimurilor terapeutice indicate.


Pacienții cu PID trebuie monitorizați din punct de vedere al evoluției bolii, nevoii de suplimentare a oxigenului, respectiv al identificării apariției eventualelor complicații la intervale de 3-6 luni, sau chiar mai scurte dacă acest lucru este indicat de evoluția clinică.

Determinarea CVF și a DLCO, precum și testul de mers de 6 minute sunt ușor de făcut în practica clinică, rezultatele sunt obținute imediat și implică doar un efort minim din partea pacientului, de aceea reprezintă măsurătorile folosite cu predilecție în monitorizarea evoluției acestor pacienți.

În plus, ori de câte ori contextul clinic este sugestiv pentru apariția eventualelor complicații se impune și efectuarea unor investigații suplimentare cum ar fi: computer-tomografia pulmonară, pletismografia pulmonară, gazometria arterială, ecocardiografia Doppler, cateterismul cardiac drept.


Data actualizare: 18-10-2019 | creare: 18-10-2019 | Vizite: 56
Bibliografie
-Irina Strâmbu, Voicu Tudorache, Ghid de diagnostic și tratament al pneumopatiilor interstițiale difuze, pag. 42-57
-Differential diagnosis of usual interstitial pneumonia: when is it truly idiopathic?, https://err.ersjournals.com/content/23/133/308
-Lung - HRCT Common diseases, https://radiologyassistant.nl/chest/lung-hrct-common-diseases
-Classification and Natural History of the Idiopathic Interstitial Pneumonias, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2658683/
-Interstitial lung disease guideline, https://thorax.bmj.com/content/63/Suppl_5/v1
©

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!


 
 
 
Accept cookies Informare Cookies Site-ul ROmedic.ro foloseşte cookies pentru a îmbunătăţi experienţa navigării, a obține date privind traficul și performanța site-ului și a livra publicitate mai eficient.
Găsiți informații detaliate în Politica cookies și puteți gestiona consimțământul dvs din Setări cookies.