Explorări utile în diagnosticul pneumopatiilor interstițiale difuze

Tomografia computerizată cu înaltă rezoluție

În comparație cu radiografia toracică, tomografia computerizată cu cupă fină este mai sensibilă și mai specifică pentru diagnosticul sindromului interstițial pulmonar.

Tomografia computerizată cu cupă fină (high resolution computed tomography sau HRCT) este indispensabilă în explorarea sindroamelor interstițiale. Acesta reprezintă o achiziție de imagini cu o grosime a cupelor tomografice de 1 mm sau mai mici, realizabilă cu echipamente moderne. Cu cât este mai mică distanța între cupe, cu atât este mai mare rezoluția. De asemenea, se utilizează algoritmi de reconstrucție a imaginii care cresc acuratețea imaginii.

O tomografie computerizată efectuată în condiții standard, cu secțiuni de 3 sau 5 mm, poate fi o sursă de confuzie, nedecelând modificările caracteristice PID. De asemenea, examenul cu substanță de contrast poate aduce elemente de confuzie în vizualizarea interstițiului pulmonar, păstrându-și valoarea doar pentru decelarea corectă a adenopatiilor hilare și mediastinale.

HRCT decelează structuri anatomice ale parenchimului pulmonar, în mod particular elemente ale lobulului pulmonar secundar. Acesta reprezintă cea mai mică structură pulmonară, înconjurată de un sept de țesut conjunctiv. În condiții normale nu poate fi identificat pe radiografia toracică standard. Are o formă poliedrică, 1-2,5 cm în diametru, în centru având arteriola și bronhiola centrolobulară, la periferie cu vene și limfatice în septul interlobular. Lobulii pulmonari secundari sunt mai bine exprimați în regiunile subpleurale și de-a lungul scizurilor.

Interstițiul pulmonar poate fi împărțit în trei compartimente: interstițiul peribronhovascular sau axial, interstițiul centrolobular (al lobulului pulmonar secundar) și interstițiul periferic (ce include septurile interlobulare). Există o relație strânsă între interstițiul pulmonar și căile aeriene, astfel că orice boală pulmonară afectează într-o oarecare măsură și interstițiul. Acesta răspunde la leziuni prin îngroșare.

A. Aspecte HRCT specifice sindromului interstițial:

Aspectul HRCT poate, pe de o parte, diferenția o PID de alte maladii cu aspect radiologic similar, și pe de altă parte oferind date utile pentru diagnosticul etiologic al PID. Astfel, atât tipurile de leziuni cât și topografia lor pot fi sugestive pentru o anumită pneumopatie interstițială. Tipuri lezionale: linear, nodular, alveolar și chistic.

1. Patternul linear - pe HRCT se observă:

• opacități lineare date de îngroșări ale septurilor interlobulare (echivalentul tomografic al liniilor Kerley B);
• opacități lineare perpendiculare pe pleură;
• structuri poliedrice, ca o rețea (aspect reticular).

Acestea pot fi datorate apariției de fluid în interstițiu, infiltrație celulară sau fibroză. În fibroza pulmonară opacitățile reticulare se asociază cu bronșiectazii de tracțiune sau cu formare de imagini chistice tipice în „fagure de miere”. Alteori opacitățile reticulare se pot asocia cu imagini în „sticlă mată” ce pot sugera fie inflamație sau fibroză subiacentă (posibil prin leziuni sub limita de rezoluție a imaginii). De asemenea, pot fi nete sau cu neregularități nodulare. Pot apărea practic în toate pneumopatiile interstițiale difuze: FPI, NSIP, boli de colagen, sarcoidoză, azbestoză.

2. Patternul nodular se definește prin prezența a multiple opacități rotunde, mici, discrete, cu diametrul sub 1 cm. Substratul morfologic: infiltrat celular și/sau țesut fibros sferic în interstițiu.

Nodulii pot fi clasificați după mărimea lor, după aspect (structură și contur) și după localizare (dispoziție craniocaudală și în cadrul structurilor pulmonare).

• Nodulii pulmonari pot avea dimensiuni diferite, se consideră micronoduli opacitățile sub 7 mm.
• După structură nodulii pulmonari pot avea densități diferite: de tip sticlă mată, densități medii, tisulare și densități osoase. Densități de tip sticlă mată pot apărea în pneumonita de hipersensibilitate, densități medii în carcinomatoză, iar densități osoase în microlitiaza alveolară pulmonară. Nodulii pulmonari pot avea margini bine delimitate (de obicei interstițiali, în metastazele hematogene) sau imprecis delimitate (de obicei în alveole sau căile aeriene, întâlnite în boli inflamatorii sau unele infecții).
• Distribuția craniocaudală este utilă în diagnosticul etiologic:

a. predominanță în regiunile superioare pulmonare: sarcoidoză, pneumoconioze (cu excepția azbestozei), histiocitoză cu celule Langerhans;
b. distribuție difuză pulmonară: tuberculoza miliară, limfangita carcinomatoasă, pneumonita de hipersensibilitate;
c. distribuție perilimfatică, caracterizată printr-o predominanță de-a lungul limfaticelor, adică de-a lungul pleurei, a septurilor interlobulare și peribronhovascular: sarcoidoză, limfangita carcinomatoasă;
d. opacitățile nodulare centrolobulare apar pe HRCT tipic la distanță de câțiva milimetri de marginea pleurei, în legătură strânsă cu structurile centrolobulare, la distanță similară între nodulii adiacenți. Aceștia pot avea o distribuție difuză pulmonară sau pot fi localizați. Nodulii centrolobulari apar în bronșiolita respiratorie, pneumonita de hipersensibilitate. Se pot asocia cu afectarea căilor aeriene, acest aspect purtând denumirea de „tree-in-bud” (copac înmugurit), ce poate fi întâlnit în tuberculoză, bronșiolită.

3. Patternul alveolar:

Creșteri ale densității structurii alveolare apar imagistic fie ca sticlă mată (opacități difuze care nu obstruează vascularizația subiacentă) sau condensări (atunci când vascularizația nu mai este vizibilă).

Patternul de sticlă mată este frecvent întâlnit în practica curentă și semnifică fie umplerea parțială a alveolelor, fie îngroșarea interstițiului, dată de fluide, celule sau fibroză. Este un pattern nespecific și reprezintă frecvent anomalii sub limita de rezoluție a radiografiei standard.

Condensarea reprezintă o creștere a densității parenchimului pulmonar care nu mai permite vizualizarea vaselor de sânge. De obicei reprezintă o acumulare de exsudat sau material în alveole ca în COP, dar, uneori, poate fi rezultatul unei fibroze pulmonare severe, ca de exemplu întâlnită în sarcoidoză.

Aspectul caracteristic proteinozei alveolare asociază zone de sticlă mată cu zone de opacități reticulare date de îngroșări ale septurilor interlobulare, care alternează cu zone de plămân aparent indemne, aspect care poartă denumirea de „crazy paving” sau „pavaj nebun”.

4. Patternul chistic:

În pneumopatiile interstițiale difuze pot apărea imagini de hipertransparență sub formă de chisturi. Acestea reprezintă pe HRCT spații pline cu aer, relativ rotunde sau de formă neregulată, cu pereți subțiri. Chisturile pot apărea:

• în boli pulmonare cu formare de chisturi: limfangioleiomiomatoza, histiocitoza cu celule Langerhans, pneumonie interstițială limfoidă;
• în stadiile finale ale unor boli pulmonare interstițiale cu evoluție spre fibroză sau în FPI unde poartă denumirea de aspect în „fagure de miere”. În leziunile în „fagure de miere” chisturile sunt grupate în ciorchine sau în linie, cu topografie caracteristică subpleurală. Leziunile de fibroză pulmonară se asociază și cu bronșiectazii de tracțiune, care apar datorită distorsionării bronhiilor de către tracțiunea exercitată asupra lor în zonele de fibroză pulmonară.

Imaginile chistice trebuie diferențiate de imaginile de hipertransparență din emfizemul pulmonar, imagini neregulate ca formă, fără pereți proprii. De asemenea, pot apărea tomografic zone de hipertransparență difuză pulmonară, care pot fi date fie de o scădere a vascularizației în această zonă sau de o scădere a ventilației cu air trapping consecutiv și vasoconstricție locală reflexă (aspect mozaicat). Acesta poate apărea în trombembolism pulmonar iar scăderea ventilației în boli cu bronșiolită obliterantă care produce air trapping pe imaginile in expir.

Alte aspecte care pot fi decelate imagistic în bolile pulmonare interstițiale sunt: anomalii pleurale (îngroșări pleurale, revărsate pleurale), adenopatii hilare și mediastinale.

B. Aspecte tomografice caracteristice ale bolilor interstițiale pulmonare specifice:

Decelarea unor anumite patternuri poate fi înalt sugestivă pentru un anumit diagnostic.

1. Fibroza pulmonară idiopatică are un aspect tomografic caracteristic cu afectare pulmonară de tip liniar și reticular, predominant subpleural (și de-a lungul scizurilor) și în baze, cu formare de chisturi în fagure de miere, predominant bazal, putând asocia în timp bronșiectazii de tracțiune la acest nivel, practic fără asociere de sticlă mată sau afectare peribronhovasculară. La repetarea tomografiilor în timp se decelează progresia leziunilor pulmonare.

2. În pneumopatia interstițială nespecifică (NSIP) caracteristică este apariția opacităților în sticlă mată. Dispoziția este de regulă periferică și la nivelul lobilor inferiori. Se descrie în NSIP un aspect caracteristic de „cruțare” a spațiului imediat subpleural. Mai poate asocia condensări, bronșiectazii de tracțiune, opacități nodulare.

3. În opoziție cu fibroza pulmonară idiopatică, în pneumonita interstițială descuamativă (DIP) leziunile sunt de tip sticlă mată, frecvent reversibile.

4. Pneumonia criptogenică în organizare se caracterizează prin condensări pulmonare, frecvent la nivelul lobilor inferiori.

5. În sarcoidoză se întâlnește prezența de adenopatii hilare și mediastinale bilaterale și o afectare pulmonară interstițială de tip nodular cu distribuție peribronhovasculară, centrală, sau sticlă mată, cu predominanță în regiunile pulmonare superioare. Aspectul HRCT în sarcoidoză permite împărțirea în mai multe tipuri radiologice: Tipul I-adenopatii hilare și mediastinale; Tipul II-adenopatii asociate cu modificări interstițiale pulmonare; Tipul III-numai modificări interstițiale pulmonare; Tipul IV-fibroză pulmonară ireversibilă.

6. Pneumonita de hipersensibilitate prezintă în forma acută și subacută zone de sticlă mată și micronoduli imprecis delimitați cu distribuție difuză, predominant bazală și peribronhovasculară. În PH cronică se pot adăuga elemente fibrotice, cu benzi fibroase, bronșiectazii de tracțiune și aspect de fagure de miere subpleural.

7. Pneumoconiozele (cu excepția azbestozei) au o distribuție predominant la nivelul lobilor superiori, cel mai probabil deoarece clearance-ul limfatic în regiunile superioare este mai slab. În azbestoză pot apărea plăci pleurale, calcificate sau nu, dar cel mai temut este asocierea cu apariția mezoteliomului pleural.

8. Bolile chistice ca limfangioleiomiomatoza și histiocitoza cu celule Langerhans au, de asemenea, un aspect caracteristic. Limfangioleiomiomatoză: chisturi pulmonare cu pereți subțiri, diseminate bilateral, cu frecvente pneumotoraxuri secundare, frecvent asociat cu chilotorax. Și în histiocitoza cu celule Langerhans apar chisturi, diferența este că în aceasta chisturile predomină în regiunile superioare și se asociază cu noduli.

Nu sunt necesare manevre invazive de diagnostic dacă clinica și aspectul tomografic sunt tipice în fibroza pulmonară idiopatică și limfangioleiomiomatoză. De asemenea, clinica și imagistica corelate cu rezultatele sugestive ale lavajului bronhioloalveolar pun diagnosticul în histiocitoza cu celule Langerhans, pneumonita de hipersensibilitate, proteinoza alveolară.

Biopsia pulmonară în pneumopatiile interstițiale difuze

Rolul chirurgului toracic în stabilirea diagnosticului afecțiunilor pulmonare se referă la practicarea și obținerea biopsiilor pulmonare prin metode chirurgicale. Deși metoda de elecție este încă cea chirurgicală, a fost încercată și biopsia pulmonară transbronșică, iar în ultimii ani criobiopsia transbronșică.

Biopsia pulmonară transbronșică (BPT) este utilă în identificarea entităților ce afectează structurile centrale ale lobulului pulmonar: boli granulomatoase, tumori maligne, boli alveolare difuze de orice etiologie, proteinoză alveolară, pneumonie eozinofilică. BPT este uneori utilă și în diagnosticul amiloidozei și vasculitelor pulmonare.

BPT are valoare limitată în stabilirea diagnosticului cert al pneumopatiilor interstițiale în special datorită dimensiunilor reduse ale probelor prelevate. Deși specimenele obținute prin BPT pot demonstra caractere histologice specifice, sensibilitatea și specificitatea acestei abordări diagnostice rămân necunoscute. BPT se poate complica cu pneumotorax, în mai puțin de 5% din cazuri.

Criobiopsia transbronșică este o tehnică nouă care permite obținerea de probe de parenchim pulmonar de calitate comparabilă cu cele obținute prin biopsia chirurgicală. Validitatea acestei tehnici în diagnosticul pneumopatiilor interstițiale difuze este curent evaluată în studii clinice prospective.

Biopsia pulmonară chirurgicală reprezintă standardul de aur pentru diagnosticul histopatologic al pneumopatiilor interstițiale idiopatice, fiind recomandată în particular cazurilor suspecte cu caractere clinice și radiologice atipice. Chirurgul toracic intervine de regulă în vederea obținerii unui specimen pulmonar adecvat, care să permită o bună definire a aspectelor histopatologice ale leziunii pulmonare.

Procedura operatorie se adresează pacienților la care diagnosticul nu a putut fi precizat prin mijloace mai puțin invazive (HRCT sau biopsia transbronșică) și la care se estimează că biopsia chirurgicală poate aduce elemente suplimentare de diagnostic.

Contraindicațiile operatorii se referă la cazurile cu stare generală gravă, cu vârste avansate, sau cu disfuncție ventilatorie severă (DLCO < 40% din prezis). Acestea sunt de fapt cazurile care nu tolerează o intervenție chirurgicală în anestezie generală.

Din păcate, mulți pacienți se prezintă în fazele avansate ale bolii, când intervenția chirurgicală nu mai este posibilă, sau când riscurile operatorii sunt prea mari în comparație cu beneficiile aduse de operație.

Pentru a stabili corect indicația operatorie, este bine să răspundem la 3 întrebări esențiale:

1. Este biopsia chirurgicală cu adevărat necesară pentru stabilirea diagnosticului?

Se consideră că diagnosticul PID este posibil prin examinări neinvazive și HRCT în 50-75% din cazuri. Examinarea combinată clinică, radiologică și transbronșică ar avea o specificitate de 90-97%, dar o sensibilitate de doar 70%. Din aceste cifre rezultă necesitatea biopsiei chirurgicale la aproximativ o treime de pacienți.

2. Un diagnostic histologic precis obținut prin biopsie chirurgicală va duce la schimbarea terapiei?

Studiile efectuate încă din 1998 au arătat că modificarea terapiei medicamentoase după obținerea rezultatului histopatologic se produce în 50-60% din cazuri.

3. Terapia nou instituită pe baza biopsiei va schimba soarta pacientului?

Răspunsul la această întrebare este cel mai dificil, deoarece loturile de pacienți studiate nu sunt foarte mari și nici omogene. În general, pacienții imunocompetenți și la care biopsia chirurgicală se efectuează într-o manieră electivă beneficiază de această intervenție. Biopsiile de urgență, sau la pacienți imunocompromiși sunt caracterizate de rate înalte de morbiditate și mortalitate, iar rezultatele finale nu sunt încurajatoare.

Când este indicată intervenția chirurgicală?

La pacienți cu funcție ventilatorie acceptabilă și la care nu s-au constituit leziuni fibroase extensive.

Biopsia pulmonară poate fi nerelevantă pentru diagnostic, din mai multe motive:

• Prelevări chirurgicale insuficiente (eșantionare insuficientă);
• Prelevare chirurgicală din țesut fibros constituit, fără specificitate;
• Forme mixte de boală;
• Anatomo-patolog neavizat.

Prin urmare, este necesar ca pneumologul și chirurgul să comunice înainte de prelevarea bioptică, pentru a stabili de comun acord cele mai relevante situri pentru biopsiere. Riscurile și disconfortul biopsiei chirurgicale sunt destul de mari pentru pacient, ele se justifică dacă prelevarea bioptică are un aport relevant la diagnostic

Alegerea locului de recoltare și a numărului de piese de rezecție:

Există tendința de a se biopsia lingula sau lobul mediu, datorită accesibilității chirurgicale. Mai mulți autori au subliniat de-a lungul vremii că leziunile pulmonare la acest nivel pot induce în eroare. Recent însă, aceste ipoteze au fost infirmate. Se pare că nu există diferențe între diferitele segmente pulmonare. Alegerea locului de biopsie trebuie ghidat în funcție de HRCT. Se recomandă recoltarea a 2-3 probe din regiuni diferite, considerându-le suficiente. Trebuie subliniată importanța calității materialului recoltat. Utilizarea excesivă a electrocauterului, sau strivirea în pense pot altera materialul bioptic. Calitatea și mărimea pieselor sunt semnificativ superioare celor obținute bronhoscopic și deci șansele unui rezultat histopatologic complet sunt mai mari.

Incidente intraoperatorii, complicații postoperatorii:

Riscul de deces intraoperator este foarte mic, situat între 0-2%, iar rata de conversie (transformarea intervenției toracoscopice în toracotomie) se situează între 0-5% din cazuri. Conversia la toracotomie este necesară în anumite cazuri de biopsie VATS. Aderențele pleurale extensive sunt principala cauză.

Cele mai frecvente complicații postoperatorii sunt pierderile aeriene prelungite (1-8%), respectiv sângerarea intratoracică, ce impune reexplorare chirurgicală la 1-2% dintre cazuri. Spre deosebire de deceniul trecut, în prezent nu există diferențe semnificative în rata complicațiilor după intervenții deschise, respectiv VATS, dar se constată totuși mai multe complicații în chirurgia deschisă.

Morbiditatea și mortalitatea după aceste intervenții variază în funcție de extensia bolii pulmonare și de starea generală a pacientului. Morbiditatea și mortalitatea tehnicilor VATS este semnificativ mai mare în pneumopatiile interstițiale difuze, decît în alte afecțiuni chirurgicale.

Factorii de risc includ oxigenoterapia cronică anterioară și hipertensiunea pulmonară.
Morbiditatea după biopsia VATS se situează în general între 0-25%, dar, după unele studii, peste 60% dintre pacienți prezintă complicații postoperatorii, ce includ infecția și atelectazia pulmonară, precum și pneumotoraxul.

Rata mortalității postoperatorii este și ea variabilă. În grupul biopsiei deschise se situează între 0-21%, iar în grupul VATS între 2-4,5%. Diferențele mari de mortalitate se explică prin prezența în aceste loturi a pacienților imunocompromiși. La aceștia, mortalitatea postoperatorie poate atinge chiar și 50% (mai ales prin insuficiența respiratorie ce necesită ventilație mecanică).

Aspecte histopatologice în pneumopatiile interstițiale difuze

A) Spectrul pneumopatiilor interstițiale idiopatice:

1. Pneumonia interstițială uzuală (UIP):

UIP se caracterizează histologic printr-o heterogenitate care combină fibroză, proliferare fibroblastică și modificări microchistice „în fagure de miere”. În cadrul aceleiași biopsii zonele afectate alternează cu regiuni normale. Această heterogenitate caracteristică UIP reflectă stadii diferite de fibroză, leziuni active și altele mai vechi. Cele mai afectate sunt regiunile pulmonare periferice (subpleural) și bazale (fibroză interstițială asociată cu o inflamație ușoară/moderată constituită din limfocite, plasmocite, histiocite și uneori, hiperplazia pneumocitelor de tip 2).

Fibroza este reprezentată de fibre groase de colagen acelular, eozinofilic dens. Pot fi prezente focare fibromixoide, hipertrofia musculaturii netede, reacții de tip pneumonie interstițială descuamativă-like în jurul bronșiolelor, modificări vasculare cum sunt fibroplazia intimei și hipertrofia mediei. Membranele hialine nu sunt niciodată prezente în UIP, cu excepția cazului în care există un eveniment acut suprapus.

Identificarea aspectului histopatologic de UIP este fundamental pentru diagnosticul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI). UIP este întâlnită frecvent și în alte PID incluzând bolile de țesut conjunctiv, pneumonita de hipersensibilitate, toxicitatea medicamentoasă și azbestoza (prin mecanisme inflamatorii cronice ce induc modificări structurale pulmonare severe). Semnificația clinică (prognostică) a UIP în cadrul acestor entităti diferă însă semnificativ comparativ cu FPI. Astfel, în aceste situații aspectul histopatologic trebuie considerat UIP-like, pentru a diferenția aspectul UIP-idiopatic devoltat prin mecanismele patogenice specifice FPI.

2. Pneumopatia interstițială nespecifică (NSIP):

Aspectul histologic al NSIP este omogen cu leziuni care au aproximativ aceeași vechime, fiind în contrast cu UIP, în care biopsia pulmonară arată aspecte heterogene de colagen dens și focare fibroblastice active și vechi. În NSIP focarele fibroblastice sunt absente.

NSIP este o boală pulmonară inflamatorie caracterizată prin îngroșarea pereților alveolari determinată de inflamație sau fibroză. Subtipurile histologice de NSIP sunt cel celular (inflamație cronică interstițială cu arhitectură pulmonară păstrată) și fibrozant (fibroză interstițială uniformă). NSIP de tip celular reprezintă o boală inflamatorie cronică interstițială cu limfocite și rare plasmocite. NSIP fibrozantă rezultă prin acumularea unei cantități excesive de colagen în interstițiu.

3. Pneumonita în organizare (OP):

Reprezintă un răspuns inflamator nespecific al plămânului la o mare varietate de injurii (boala vasculară de colagen, infecții, boala intestinală inflamatorie, radioterapie, substanțe toxice și după transplantul de organe). Histopatologic, se caracterizează prin prezența unui țesut de granulație în ductele alveolare și alveole, asociată cu un infiltrat inflamator mononuclear și macrofage cu citoplasma spumoasă. În bronșiolele respiratorii pot fi prezenți polipi inflamatori (alcătuiți din țesut de granulație inflamator nespecific).

4. Boala alveolară difuză (DAD):

Reprezintă o pneumonie interstițială rapid progresivă. Histologic evoluează în trei faze:

• (1) în faza acută exudativă, care caracterizează primele 6 zile, apare edem, formarea de membrane hialine și infiltrat inflamator acut;
• (2) faza subacută proliferativă se caracterizează prin proliferare fibroblastică interstițială și la nivelul căilor aeriene, asociată cu hiperplazia pneumocitelor de tip 2; această fază durează din ziua a 4-a până în ziua a 10-a;
• (3) faza finală este cea de fibroză cronică cu depozite de colagen, după aproximativ 8 zile de boală; arteriolele de calibru mediu și mic pot conține trombi intraluminali.

5. Boala pulmonară interstițială legată de fumat (bronșiolita respiratorie și pneumonita interstițială descuamativă):

Atât bronșiolita respiratorie (RB) cât și cea asociată bolii pulmonare interstițiale (RB-ILD) prezintă microscopic aceleași leziuni caracterizate prin prezența macrofagelor pigmentate în bronșiolele respiratorii. Deși interstițiul este îngroșat prin fibroză și infiltrat inflamator, se păstrează arhitectura pereților alveolari. Aspectul în fagure de miere este minim sau absent.

6. Boala pulmonară interstițială asociată bronșiolitelor respiratorii (RB-ILD):

Microscopic: macrofage ce înglobează pigment fin granular, situate în lumenul bronșiolelor distale și în jurul alveolelor; discretă inflamație cronică și fibroză.

7. Pneumonita interstițială descuamativă (DIP):

Microscopic: macrofage pulmonare în alveole, hiperplazia pneumocitelor de tip 2 cu discretă fibroză interstițială; proces difuz.

8. Pneumonita interstițială limfoidă (LIP):

Reprezintă o variantă a hiperplaziei limfoide pulmonare difuze care afectează primordial interstițiul pulmonar. Histologic se caracterizează prin infiltrat limfoid masiv interstițial alcătuit din limfocite, plasmocite, histiocite; în regiunile peribronșiolare inflamate apar foliculi limfoizi reactivi; pot fi prezente granuloame nenecrotizante, iar în stadiile avansate apărea fibroza interstițială și aspecte de tip fagure de miere; infiltratul inflamator poate afecta și spațiile aeriene.

B) Afectarea interstițială asociată bolilor de țesut conjunctiv:

Cuprinde o diversitate histopatologică semnificativă. Spre deosebire de entitățile idiopatice, prezintă frecvent hiperplazie limfoidă și infiltrat inflamator proeminent. Sunt dificil de încadrat într-un pattern singular datorită afectării mixte, interstițiale, alveolare (pneumonie eozinofilică, hemoragie, proteinoză) și extraparenchimatoase (pleurală, vasculară, a căilor aeriene).

C) Entități cu histologie caracteristică (sarcoidoza, proteinoza alveolară, pneumonita de hipersensibilitate):

1. Sarcoidoza:

Leziunea caracteristică este granulomul epiteloid necazeificat format din celule epiteloide, celule gigante și limfocite dispuse într-o rețea de reticulină. În aproximativ 20% din cazuri granuloamele prezintă necroză centrală fibrinoidă. Sunt localizate în țesutul conjunctiv peribronhiolar, în spațiile perilobulare și subpleurale, de-a lungul traseelor limfatice și vasculare. Granuloamele pot fi înconjurate de o lamă variabilă de colagen eozinofilic dens cu infiltrat limfocitar discret. Frecvent există afectare/invazie vasculară sau a căilor respiratorii. Uneori granuloamele pot conflua formând noduli de dimensiuni mari.

2. Proteinoza alveolară:

Se caracterizează prin acumularea în exces de surfactant (material fosfolipoproteic) în spațiile alveolare. În microscopia optică se identifică numeroase detritusuri celulare și corpusculi acelulari PAS-pozitivi (colorația periodic acid Schiff). În citologia diferențială, se observă o creștere a numărului de limfocite, ce exprimă markeri de activare (HLA-DR, IL-2), cu o ușoară creștere a raportului limfocitelor T CD4/CD8; frecvent, apar și plasmocite. Este o afecțiune intra-alveolară, structurile interstițiale fiind normale, fără infiltrație inflamatorie.

3. Pneumonita de hipersensibilitate:

Forma acută se caracterizează prin infiltrat alveolar și interstițial format din limfocite, mastocite, neutrofile și macrofage. În stadiile inițiale procesul implică bronșiolele respiratorii, ulterior afectarea pulmonară fiind difuză. Majoritatea celulelor inflamatorii sunt limfocite CD8+. Frecvent sunt prezente granuloame fără necroză centrală și celule gigante multinucleate. Se pot întâlni de asemenea arii de pneumonită în organizare sau bronșiolită obliterantă.

Forma subacută se caracterizează prin granuloame necazeificate similare cu cele din sarcoidoză, dar mai puțin organizate.

Pacienții cu forme cronice prezintă grade variabile de afectare interstițială cu patternuri sugestive pentru pneumonită în organizare (OP), pneumopatie interstițială nespecifică (NSIP) sau pneumonie interstițială uzuală (UIP). Pacienții cu leziuni de OP sau NSIP celular au istoric de episoade acute, în timp ce pacienții cu leziuni de tip UIP au o evoluție insidioasă.

D) Entități cu histologie unică/specifică (limfangioleiomiomatoza, histiocitoza pulmonară cu celule Langerhans):

1. Limfangioleiomiomatoza (LAM):

La nivel pulmonar, LAM se caracterizează prin invazia parenchimului de către un tip anormal de celule musculare netede (celule LAM). Organizarea și progresia acestora sub formă de noduli de-a lungul căilor respiratorii și a vaselor pulmonare conduc la dezvoltarea de chiste (prin eliberare de enzime proteolitice) și la congestie venoasă, hemoragie pulmonară și hemosideroză (prin ocluzie vasculară).

Leziunile caracteristice sunt chistele și proliferarea multifocală nodulară a mușchiului neted imatur. Diagnosticul morfopatologic se bazează pe morfologia celulară caracteristică LAM și pe imunoreactivitatea pozitivă pentru actina de mușchi neted și anticorpi HMB-45.

2. Histiocitoza pulmonară cu celule Langerhans:

Leziunea caracteristică este reprezentată de celule Langerhans activate organizate granulomatos. Aspectul microscopic constă în noduli bronhiolocentrici compuși din celule Langerhans, eozinofile, neutrofile, limfocite, fibroblaști și macrofage ce pot conține pigment antracotic. Nodulii pot prezenta necroză și pot excava. Eozinofilele dispuse la periferia nodulilor variază ca număr fiind ocazional tipul celular predominant. Progresia histologică este asociată cu proliferare fibroblastică centrală cu depunere de colagen.

Cicatricile stelate observate bronhiolocentric nu conțin celule Langerhans și sunt considerate etapa finală fibroasă.

Celulele Langerhans trebuie confirmate imunohistochimic (pozitiv pentru CD1a) sau prin identificarea granulelor Birbeck la microscopie electronică.

E) Reacții medicamentoase:

Spectrul modificărilor asociate cu toxicitatea medicamentoasă la nivel pulmonar cuprinde toate aspectele patologice ale afectării pulmonare difuze: edem, hemoragie, proteinoză alveolară, hiperplazie limfoidă, leziune alveolară difuză (DAD), pneumonie interstițială uzuală (UIP), pneumonie interstițială nespecifică (NSIP), pneumonie interstițială limfoidă (LIP), pneumonie în organizare (OP), pneumonie eozinofilică, emfizem, bronșiolită, boală pulmonară vasculară/hipertensiune.