Despre pneumopatiile interstițiale difuze - noțiuni generale pentru identificarea acestor patologii

Definiție

Pneumopatiile interstițiale difuze reprezintă un grup de aproximativ 200 de maladii diferite ce au în comun afectarea difuză a parenchimului pulmonar, adesea inflamatorie. Aceasta implică alterări ale interstițiului pulmonar, ale versantului epitelial sau capilar al alveolelor, sau pot implica toate structurile peretelui alveolar (de unde și numele uneori folosit ca sinonim de alveolite).

Deși au cauze diferite, pneumopatiile interstițiale difuze (PID) pot avea manifestări clinice, radiologice și funcționale similare. Ele se pot deosebi prin aspectele imagistice complexe, uneori caracteristice (identificabile prin tomografie computerizată de înaltă rezoluție sau HRCT), prin citologia lavajului bronhiolo-alveolar și prin modificările histopatologice specifice diverselor maladii ce fac parte din acest grup.

Terminologie

În practica curentă, termenii ce desemnează afectarea interstițială pulmonară sunt folosiți în diferite moduri. Această variabilitate poate conduce, alături de raritatea cazurilor și de dificultatea precizării unui diagnostic, la confuzii serioase în încadrarea unui pacient într-o boală și în comunicarea între specialiști. Se propune o unificare a terminologiei folosite în limba română, care să corespundă celei în limba engleză, ca și entităților pe care termenii le desemnează.

• Pneumopatie (și nu pneumonie). Deși în limba engleză termenul uzual folosit este „pneumonia” (și nu „Pneumopathy” sau „pneumonitis”), în limba română termenul „pneumonie” este consacrat pentru boala acută de origine infecțioasă și trebuie păstrat ca atare.
• Pneumopatie idiopatică (PII): PID din categoria pneumopatiilor idiopatice (de cauză necunoscută); nu se aplică PID la care mijloacele de investigație nu au reușit să precizeze o entitate specifică. Pentru acestea se va folosi termenul PID nedefinită (PIDN).
• Fibroza pulmonară idiopatică (FPI): Pneumopatia interstițială difuză idiopatică ce corespunde criteriilor imagistice și/sau histopatologice de diagnostic ale FPI definite de ATS/ERS statement (în engleză: IPF-idiopathic pulmonary fibrosis).
• UIP (usual interstitial pneumonia): definește un anume tip histologic sau o descriere imagistică (HRCT) ce corespunde FPI. UIP nu este numele unei boli, nu este sinonim cu FPI și nu se poate folosi în locul FPI când se vorbește de maladie în general, ci doar când se vorbește despre aspectul histopatologic sau aspectul imagistic HRCT sugestiv.
• NSIP (non-specific interstiþial pneumonia) definește: una din PII, care prin opoziție cu FPI este mai ales inflamatorie și are răspuns la tratament corticoid; un aspect imagistic HRCT dominat de aspect de sticlă mată și care poate fi întâlnit în mai multe entități (NSIP, colagenoze cu determinare pulmonară, pneumonita de hipersensibilitate).
• Pneumopatia interstițială difuză nedefinită (PIDN): cazurile de pneumopatii interstițiale difuze la care mijloacele de investigație nu au reușit să precizeze un diagnostic final din clasificarea de mai sus.
• Alveolita alergică extrinsecă sau pneumonita de hipersensibilitate: termeni sinonimi folosiți pentru desemnarea PID determinată de expunerea la pneumalergeni. Actualul Ghid propune folosirea termenului de pneumonită de hipersensibilitate (PH).

 

Clasificare

Clasificarea pneumopatiilor interstițiale difuze, ca și terminologia diferitelor entități incluse în acest grup, a cunoscut numeroase modificări în ultimele două decenii, datorită cunoștințelor acumulate în ritm tot mai alert.

Termenul de „fibroză pulmonară” (echivalentul termenului englezesc „cryptogenic pulmonary fibrosis”) folosit singur nu reprezintă de fapt un diagnostic final sau o entitate de sine stătătoare, drept care folosirea acestui termen ar trebui evitată.

În prezent, cea mai utilizată clasificare a PID este cea conform Consensului Internațional adoptat de către American Thoracic Society/European Respiratory Society în 2013, care combină pattern-ul histopatologic cu datele clinice și imagistice în vederea formulării unui diagnostic final. Prin această nouă abordare multidisciplinară, biopsia pulmonară nu mai este considerată „gold standard” pentru diagnostic, ci ca fiind o parte integrantă a diagnosticului, acesta stabilindu-se în cadrul discuțiilor multidisciplinare prin participarea specialiștilor pneumolog, radiolog, anatomopatolog, reumatolog, chirurg toracic. Acest tip de abordare dinamică, multidisciplinară, nu reduce importanța biopsiei pulmonare în stabilirea diagnosticului, ci, dimpotrivă, definește circumstanțele în care biopsia aduce informații în plus față de imagistică, dar și pe cele în care biopsia nu mai este necesară pentru diagnostic.

În practica curentă, în ciuda demersurilor diagnostice corecte, o proporție ce variază între 10 și 25% din pneumopatiile interstițiale difuze rămân neîncadrate, potrivindu-li-se termenul de Pneumopatie interstițială difuză nedefinită sau PIDN. Motivele pentru care aceste cazuri nu ajung la o încadrare clară sunt multiple: limitele metodelor de diagnostic, variabilitatea mare a cazurilor cu multiple forme atipice, severitatea cazurilor care limitează investigațiile invazive. O clasificare complementară celei de mai sus este clasificarea PII în funcție de comportamentul clinic al bolii, această abordare fiind utilă mai ales în cazurile de PII neclasificabile sau în anumite cazuri de NSIP care pot fi asociate cu toate cele 5 pattern-uri de manifestare clinică.

Clasificarea PII în funcție de manifestarea clinică:

Manifestare clinică: Boală reversibilă și auto-limitantă (exemplu: RB-ILD);
Scopul tratamentului: Îndepărtarea cauzei potențiale;
Strategia de monitorizare: Observare pe termen scurt (3-6 luni) pentru a confirma regresia bolii.

Manifestare clinică: Boală reversibilă cu risc de progresie (exemplu: unele NSIP, DIP, COP);
Scopul tratamentului: Răspuns inițial și evaluarea terapiei;
Strategia de monitorizare: Observare pe perioadă scurtă pe termen lung pentru a confirma răspunsul Rx. Observare pe termen lung pentru a asigura menținerea răspunsului.

Manifestare clinică: Boala stabilă cu afectare reziduală;
Scopul tratamentului: Menținerea statusului;
Strategia de monitorizare: Observarea pe termen lung pentru evaluarea evoluției bolii.

Manifestare clinică: Boală progresivă, ireversibilă cu potențial pentru stabilizare (exemplu: unele NSIP fibrozante);
Scopul tratamentului: Prevenirea progresiei;
Strategia de monitorizare: Observarea pe termen lung pentru evaluarea evoluției bolii.

Manifestare clinică: Boală progresivă, ireversibilă sub tratament (exemplu: FPI, unele NSIP fibrozante);
Scopul tratamentului: Încetinirea progresiei;
Strategia de monitorizare: Observarea pe termen lung pentru evaluarea evoluției bolii și a indicației de transplant sau paliație.

Epidemiologie

Incidența și prevalența pneumopatiilor interstițiale difuze sunt dificil de estimat, datorită prevalenței în general scăzute, dificultăților de diagnostic, terminologiei neuniforme folosite, confuziei cu alte maladii. Cele mai relevante date de epidemiologie provin din registrele de PID, fără a avea garanția că acestea includ toate cazurile dintr-o regiune.

Registrul dezvoltat din 1988 în Bernalillo Conty, New Mexico, a identificat o prevalență a PID de 81 la 100.000 pentru bărbați și de 67 la 100.000 pentru femei și o incidență de 32 la 100.000 la bărbați și 26 la 100.000 la femei. Registrul a permis aprecierea prevalenței și incidenței diverselor cauze de PID. În alte regiuni ale lumii s-au estimat valori ale prevalenței de 4,1 la 100.000 în registrul japonez din Hokkaido, 7–12 la 100.000 în Cehia și 16–18 la 100.000 într-un studiu finlandez. Un studiu retrospectiv realizat în Spania în 23 de centre a găsit o prevalență a PID de 7,6 la 100.000, iar în Grecia prevalența a fost estimată la 17,3 la 100.000 de locuitori. Prevalența FPI a fost estimată în Statele Unite la 14 la 100.000 de persoane, cu o incidență de 6,8 la 100.000 de persoane pe an, folosindu-se criterii înguste de diagnostic.

Analiza principalelor registre europene a permis, mai degrabă, aprecierea proporției diferitelor cauze ale PID, decât a unor date precise de incidență și prevalență. Din punct de vedere al datelor epidemiologice, registrele europene oferă date incomplete, deoarece s-au bazat doar pe interogarea medicilor specialiști în boli respiratorii și nu toți au răspuns. În afară de primul studiu italian, celelalte au fost prospective. Criteriile de clasificare nu au fost identice, deși toți au folosit codificarea de diagnostic ICD-9. Registrul din New Mexico este diferit prin proporția scăzută de sarcoidoză, dar metodologia registrelor europene a inclus și cazurile de sarcoidoză în stadiul I.

Proporția de cazuri la care diagnosticul a fost susținut prin biopsie pulmonară chirurgicală este foarte diferită între diversele raportări. Astfel, registrul din New Mexico avea doar aproximativ 7% din cazuri cu biopsii chirurgicale, în timp ce registrul belgian avea 18%, iar cel italian, 20,5%. În studiul din Cehia erau 38% de cazuri cu biopsie, iar în cel finlandez, 31%.

În România, datele de incidență, prevalență și costuri ale PID lipsesc cu desăvârșire; până în prezent nu s-au făcut studii în această direcție.

Principii generale de diagnostic

Diagnosticul pneumopatiilor interstițiale difuze poate fi împărțit formal în două etape:

• 1. diagnosticul „sindromului interstițial”, cu caractere clinice, radiologice și funcționale comune. În această etapă se poate stabili că pacientul suferă de o pneumopatie interstițială difuză, și include diferențierea „sindromului interstițial” de alte maladii cu care se poate confunda (insuficiență cardiacă, BPOC, tuberculoză, infecții, carcinomatoză pulmonară);
• 2. diagnosticul etiologic, în care datele anamnestice, imagistice, de lavaj și histologice stabilesc care este entitatea specifică de care suferă pacientul.

Nici unul din elementele clinice sau paraclinice nu este patognomonic pentru una din PID, diagnosticul trebuie întotdeauna construit pe un ansamblu concordant de semne și simptome.

Diferitele elemente folosite în diagnostic fac parte din aria de competență a mai multor specialități medicale, de aceea diagnosticul optim se face într-o echipă multidisciplinară, care poate include: pneumolog, radiolog, anatomopatolog, dar și reumatolog, chirurg toracic, specialist în boli profesionale.

A. Manifestări clinice:

• Dispneea de efort este simptomul caracteristic al PID. De obicei ea este relatată de pacient ca dispnee de efort accentuată progresiv în timp de câteva luni (2-6 luni de obicei); în repaus pacientul nu prezintă dispnee.
• Tusea seacă este prezentă inconstant; poate fi declanșată în mod caracteristic de inspirul profund (prin întinderea interstițiului pulmonar inflamat și excitarea receptorilor vagali).
• Febra/subfebrilitatea sunt prezente inconstant.
• Manifestări extrapulmonare: pot fi nespecifice, cum sunt adesea poliartralgiile fără deformări articulare, sau pot fi caracteristice unei anumite PID, ceea ce le face utile pentru diagnosticul etiologic.

a. Modificări articulare:

• Poliartralgii: nespecifice (se pot întâlni în FPI, colagenoze, sarcoidoză);
• Inflamație și deformări articulare (de obicei în artrita reumatoidă).

b. Manifestări musculare:

• Scăderea forței musculare în centuri (polimiozită, boală mixtă de țesut conjunctiv).

c. Eritem nodos: apariția de papule nedureroase nepruriginoase roșii-violacei pe gambe sau în vecinătatea articulațiilor mari, cu rezoluție spontană în circa 6 săptămâni. Se pot întâlni inconstant în sarcoidoză (mai ales de tip I sau în sindromul Löfgren) sau în tuberculoză primară.

d. Adenopatii periferice (prezintă avantajul accesibilității pentru biopsie și examen histologic):

• Se pot întâlni în sarcoidoza cu determinări ganglionare periferice;
• De făcut diagnosticul diferențial (histologic, prin biopsie ganglionară) cu alte adenopatii periferice: tuberculoză ganglionară, adenopatii maligne.

e. Modificări cutanate:

• Eritem în fluture, purpură: posibil în LES, vasculite;
• Sindrom Raynaud: sclerodermie, vasculite;
• Modificări cutanate caracteristice sclerodermiei: sclerodactilie, modificarea patului capilar unghial, necroze cutanate;
• Sarcoide cutanate: papule mici violacee nepruriginoase;
• Peteșii (posibil în vasculite, colagenoze).

f. Manifestări în sfera ORL:

• Inflamație rinosinusală, amigdaliană: boala Wegener.

g. Manifestări oculare: iridociclită

• Sarcoidoză.

h. Manifestări neurologice:

• Parestezii periferice, tulburări de echilibru-sarcoidoză.

i. Manifestări cardiace:

• tulburări de ritm (sarcoidoză).

B. Examen clinic obiectiv:

Poate fi adesea sărac. El trebuie să identifice modificările extrapulmonare și să precizeze modificările stetacustice pulmonare.

1. Examenul obiectiv al toracelui:

• Poate fi normal la unii pacienți;
• Sonoritatea pulmonară este de cele mai multe ori normală (hipersonoritatea nu este o caracteristică a PID);
• Auscultator: se pot percepe crepitante bazale bilaterale uscate (comparate cu sunetul desfacerii „velcro” sau cu scârțâitul pașilor pe zăpadă în timpul gerului): caracteristice FPI și prezente la majoritatea cazurilor, inconstant prezente în alte entități; raluri de tip sibilant se pot percepe în sindromul astmatiform din sindromul Churg-Strauss.

2. Degetele hipocratice (modificare a falangei distale prin bombarea unghiei în „sticlă de ceasornic”) sunt sugestive de FPI. Se întâlnesc și la pacienții cu cancer pulmonar (ca fenomen paraneoplazic) sau la pacienții cu alte maladii respiratorii cronice însoțite de insuficiență respiratorie cronică (exemplu: bronșiectazii).

3. Cianoza periferică prezentă în repaus reprezintă de obicei un semn de boală avansată, când se instalează insuficiența respiratorie hipoxemică manifestă.

C. Investigații:

1. Radiologie:
Examenul radiologic standard are doar valoare de „semnal” pentru afectarea interstițială pulmonară, rareori are specificitate pentru o anumită boală.

„Sindrom interstițial” radiologic:

• Distribuție difuză bilaterală a modificărilor;
• Coexistență a mai multor elemente: opacități reticulare fine, opacități reticulo-nodulare, opacități micronodulare/aspect miliar, opacități exsudative alveolare, opacități retractile.

Aspecte particulare:

• Adenopatii hilare bilaterale și mediastinale (sarcoidoză);
• Procese de condensare (COP);
• Pneumotorax (LAM, HX);
• Noduli > 1 cm, eventual excavați (artrita reumatoidă, granulomatoză Wegener);
• Pleurezie (LES, artrita reumatoidă).

2. Explorarea funcțională respiratorie:
Investigația funcțională pulmonară este indispensabilă atât pentru diagnosticul PID cât și pentru monitorizarea bolii și stabilirea prognosticului.

a. Spirometria:

• Poate fi normală;
• Cel mai frecvent: disfuncție ventilatorie restrictivă (VEMS/CV normal, CV scăzut); CVF este utilă pentru monitorizare;
• Se poate întâlni orice tip de disfuncție ventilatorie, inclusiv obstructivă sau mixtă (sarcoidoză).

b. Pletismografia:

• CRF și VR scăzute (restricție „adevărată”);
• CPT scăzută.

c. Elasticitate pulmonară (semne de recul elastic crescut):

• Complianță pulmonară scăzută;
• PImax crescut;
• Semne indirecte de recul elastic crescut (raport VEMS/CV crescut, curbă flux-volum „ascuțită”).

d. Difuziunea alveolo-capilară:

• Scăderea factorului de transfer gazos (DLCO): precoce (mai devreme decât scăderea CV); factor de prognostic și de monitorizare a evoluției;
• Scăderea constantei de transfer gazos (kCO, raport între DLCO și volumul alveolar): semnifică alterarea difuziunii prin inflamație alveolo-capilară și nu doar prin mecanism restrictiv.

e. Gazometrie arterială:

• Hipoxemie: inițial apare doar la efort, în stadii avansate prezentă și în repaus;
• Hipercapnie: în stadiile terminale.

f. Test de mers 6 minute: util pentru cuantificarea desaturării la efort și a reducerii toleranței la efort. Datorită determinismului multifactorial al testului de mers, el nu dă informații precise despre cauza respiratorie a dispneei. Majoritatea pacienților cu PID au o desaturare semnificativă la testul de mers. Utilitatea testului de mers este în principal pentru evaluarea evoluției în timp a aceluiași pacient, comparativ cu evaluarea inițială, ca și pentru evaluarea rezultatelor programelor de reabilitare.

3. Bronhoscopia și lavajul bronho-alveolar:
De regulă, aspecte macroscopice normale. Excepție: sarcoidoză: compresii extrinseci generate de adenopatiile hilare, granulații sidefii pe mucoasă, angiectazii mucoase.

Lavajul bronho-alveolar este o procedură bronhoscopică minim invazivă care permite recoltarea și analizarea componentelor celulare din profunzimea parenchimului pulmonar.

• Lavajul bronho-alveolar poate aduce informații relevante despre procesele patologice din parenchimul pulmonar.
• Calitatea LBA: Pentru siguranța că materialul obținut reprezintă situația din alveole au fost stabilite o serie de criterii de calitate: volum instilat 100-200 ml, volum recuperat 70% volum instilat, vitalitate celulară 95 - 98%, număr total de celule (10-20) x 10/volum total recuperat, număr celule bronșice > 5%. Un lichid LBA este considerat nereprezentativ dacă prezintă unul din următoarele criterii: volum recuperat < 20 ml, numărul total de celule este 1% epitelii scuamoase, prezența unui număr > 5% epitelii bronșice, prezența unor cantități mari de debriuri celulare, morfologie celulară alterată.
• Creșterea semnificativă a numărului de celule/mmc reprezintă o alveolită. Creșterea procentuală a unui tip celular poate defini un tip de alveolită: limfocitară (sarcoidoză, alveolită alergică extrinsecă, alveolită medicamentoasă, proteinoză, colagenoze), neutrofilică (FPI, ARDS, colagenoze, granulomatoza Wegener, infecții, sarcoidoză tip IV), eozinofilică (pneumonie eozinofilică, sindrom Churg-Strauss, astm bronșic, FPI, aspergiloză invazivă, alveolită medicamentoasă), mixtă-creșterea simultană a mai multor tipuri celulare (FPI, colagenoze).
• Utilitate: diagnostic diferențial de alte entități, precum infecțiile (tuberculoză, pneumocistoză, aspergilloză) sau neoplaziile (carcinomatoză pulmonară); diagnosticul pozitiv al PID, dacă se identifică aspecte specifice. Utilitate maximă este în: sarcoidoză, pneumonita de hipersensibilitate, proteinoză alveolară, sindroame hemoragice alveolare, pneumonie eozinofilică. Specificitate redusă în: PID idiopatice, PID din colagenoze. Util pentru diferențiere: sarcoidoză: alveolita limfocitară cu raport CD4/CD8 > 5; pneumonita de hipersensibilitate: alveolita limfocitară (>50%), CD4/CD8 < 1,3, CD57 > 17%; proteinoză alveolară: aspect macroscopic lactescent al lichidului de lavaj, corpusculi PAS pozitivi (lipoproteine), detritus celular; pneumonia eozinofilică: alveolita eozinofilică; FPI: alveolita neutrofilică; sindrom hemoragic alveolar: prezența în abundență de siderofage (macrofage alveolare încărcate cu fier).

4. Investigații biochimice:
Pot fi utile pentru orientarea diagnosticului:

• Hemograma: posibil pancitopenie ușoară în sarcoidoză (cu afectare splenică), anemie (vasculite, LES);
• Creatinina serică: identificarea afectării renale într-o boală de sistem (LES, vasculite);
• Calcemia și calciuria: posibil crescute în sarcoidoză;

Markeri biochimici sugestivi pentru o anumită maladie:

• Angiotensinconvertaza serică (ACS): valori crescute în sarcoidoză; utilă pentru monitorizarea evoluției bolii;
• Receptorul solubil IL2: valori crescute în sarcoidoză; valorile foarte mari reprezintă un factor de prognostic pentru sarcoidoza recidivantă și cea extrapulmonară;
• Anticorpii anticitoplasmă neutrofilică (cANCA și pANCA): valori crescute în vasculite ANCA pozitive;
• Anticorpi anti ADN dublu catenar: LES;
• Anticorpi antiCCP: caracteristici artritei reumatoide;
• Anticorpi SCL 70: caracteristici sclerodermiei;
• Anticorpi anti Jo-1: dermato/polimiozită;
• Anticorpi anti La (SS-B): sindrom Sjogren, LES;
• Anticorpi anti-Ro (SS-A): sindrom Sjogren, LES;
• Anticorpi anti MB glomerulară: sindrom Goodpasture;
• Anticorpi anti Sm: LES;
• Anticorpi antinucleari: screening LES, artrita reumatoidă;
• Complexe imune circulante: indică activitatea bolii autoimune;
• Factor reumatoid: artrita reumatoidă, nespecific în colagenoze.