FTL1, fierul neuronal și declinul cognitiv: un nou mecanism molecular implicat în îmbătrânirea cerebrală și o posibilă cale spre rejuvenare cognitivă

Un studiu publicat în 2025 de cercetători internaționali în Nature Aging identifică lanțul ușor al feritinei 1 (FTL1) drept un factor neuronal pro-îmbătrânire ce contribuie la declinul cognitiv legat de vârstă. Echipa a demonstrat, folosind modele murine și multiple tehnici moleculare, că nivelurile crescute de FTL1 în neuronii hipocampului alterează homeostazia fierului, funcția sinaptică și metabolismul energetic, favorizând astfel disfuncția cognitivă. Mai mult, inhibarea expresiei FTL1 sau stimularea metabolismului prin suplimentare cu NADH pot restabili funcțiile sinaptice și memoria.

Context

Declinul cognitiv asociat îmbătrânirii, în absența bolilor neurodegenerative evidente, este tot mai bine înțeles ca rezultat al disfuncției neuronale sinaptice, nu al morții celulare. În acest context, identificarea factorilor moleculari care contribuie la îmbătrânirea neuronală este esențială pentru dezvoltarea unor terapii de „rejuvenare cognitivă”.

Fierul joacă un rol crucial în funcția mitocondrială și sinaptică, dar acumularea sa excesivă, frecvent observată în creierul îmbătrânit, poate deveni toxică. Feritina, principalul depozit intracelular de fier, include FTL1, implicată în stocarea și eliberarea controlată a fierului. Până acum, rolul specific al FTL1 neuronal în îmbătrânirea cognitivă nu era clar definit.

Despre studiul actual

Obiective și metodologie

Studiul a vizat:

• Identificarea genelor neuronale asociate cu îmbătrânirea în hipocampul murin

• Testarea efectelor unei supraexprimări experimentale a FTL1 în neuronii tineri

• Evaluarea impactului funcțional și molecular al inhibării FTL1 în creierul îmbătrânit

• Investigarea mecanismelor moleculare implicate, cu accent pe metabolismul energetic

Metodele utilizate au inclus:

• RNA-seq din nuclei neuronali (NeuN+) colectați prin FACS din hipocampul șoarecilor tineri (3 luni) și vârstnici (18-24 luni)

• Proteomică sinaptică (sinaptosome) prin spectrometrie de masă

• Supraîncărcare virală (lentivirală) cu FTL1 în neuronii tineri și injecții stereotactice în hipocamp

• Knockdown viral sau knockout CRISPR–Cas9 al FTL1 în neuronii hipocampali ai șoarecilor vârstnici

• Teste de memorie dependentă de hipocamp (NOR și Y maze), înregistrări LTP și analize de sinapse excitatorii/inhibitorii

• Metabolomică funcțională: Seahorse assay pentru producția mitocondrială de ATP

• Tratament cu NADH pentru stimularea fosforilării oxidative

Rezultate

Expresia FTL1 crește cu vârsta și este corelată cu declinul cognitiv

• Expresia FTL1 (ARN și proteină) a fost semnificativ crescută în hipocampul șoarecilor vârstnici, conform RNA-seq, qPCR și western blot.

• Nivelurile FTL1 se corelează negativ cu scorul cognitiv global (media scorurilor la Y maze, NOR și RAWM): r = negativ semnificativ.

Supraîncărcarea FTL1 în neuronii tineri reproduce trăsături de îmbătrânire

• Neuronii cultivați cu FTL1 supraexprimat au prezentat:

  • Reducerea lungimii neuritelor și scăderea complexității dendritice (MAP2+)

  • Alterarea raportului redox al fierului: creșterea Fe³⁺/Fe²⁺, indicând un mediu mai oxidativ

  • Reducerea densității sinapselor excitatorii (PSD95+) și inhibitorii (gephyrin+)

  • Scăderea LTP și pierderea preferinței pentru obiecte/locuri noi la testele cognitive (NOR, Y maze)

• Aceste modificări reflectă fenotipul de îmbătrânire sinaptică și cognitivă.

Inhibarea FTL1 inversează efectele îmbătrânirii

• La șoarecii vârstnici (18 luni), inhibarea FTL1 prin:

  • shRNA viral sau

  • Knockout neuronal CRISPR–Cas9
    a condus la:

  • Creșterea densității sinapselor excitatorii și inhibitorii

  • Restaurarea expresiei receptorilor sinaptici (NR2A, AMPA)

  • Îmbunătățirea performanței cognitive (NOR și Y maze)

  • Fără efecte adverse motorii sau de anxietate

Mecanisme implicate: alterarea metabolismului mitocondrial

• RNA-seq (bulk și single-nuclei) a evidențiat dereglarea genelor implicate în:

  • Fosforilarea oxidativă

  • Sinteza de ATP mitocondrială

• Suprapunerile transcriptomice între condițiile FTL1 OE, KD și cKO au identificat 32 de gene bidirecțional afectate:

  • Inclusiv Sdhb, Atp5o, Ndufa10 – gene esențiale pentru lanțul de transport al electronilor

Suplimentarea cu NADH compensează efectele FTL1

• Tratamentul neuronal cu NADH 200 µM timp de 5 zile a:

  • Restaurat morfologia dendritică la neuronii cu FTL1 supraexprimat

  • Îmbunătățit memoria la șoarecii tineri cu FTL1 crescut (NOR și Y maze)

  • Nu au fost observate efecte adverse motorii

Concluzii

Acest studiu identifică FTL1 ca factor neuronal pro-îmbătrânire, care, atunci când este crescut cu vârsta, afectează sinapsele, metabolismul mitocondrial și funcția cognitivă. Prin contrast, inhibarea FTL1 sau susținerea metabolică prin NADH restabilesc aceste funcții și propun o cale promițătoare spre intervenții de rejuvenare cognitivă.

Implicații clinice

• FTL1 este implicat în neuroferritinopatie, o boală rară cu tulburări de mișcare și demență – consolidând relevanța sa clinică.

• Studiile longitudinale la pacienți cu boala Alzheimer au arătat că niveluri ridicate de feritină în LCR se corelează negativ cu funcția cognitivă și progresia bolii.

• Intervențiile anti-îmbătrânire metabolice, cum ar fi NAD+, NMN sau NADH, devin ținte de interes în prevenția și tratamentul tulburărilor neurodegenerative.