Fumatul alimentează dezvoltarea cancerului pancreatic prin imunosupresie

Adenocarcinom ductal pancreatic (ADP) este una dintre cele mai agresive forme de cancer, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 13%. Fumatul este un factor de risc major, dar mecanismele moleculare prin care compușii din fumul de țigară contribuie la carcinogeneză nu sunt complet înțelese. Studiul cercetătorilor de la Centrul de Cancer Rogel al Universității din Michigan demonstrează că liganzii AhR, cum este TCDD, promovează inițierea și progresia ADP prin modularea răspunsului imun adaptativ, în special prin polarizarea celulelor T CD4+ către un fenotip pro-tumorigenic.
Adenocarcinom ductal pancreatic este caracterizat printr-un microambient tumoral dens, desmoplastic și imun supresor. Deși mutațiile în KRAS sunt implicate timpuriu în dezvoltarea ADP, fumatul nu crește frecvența acestor mutații. În schimb, toxinele din fumul de țigară, precum TCDD – un ligand exogen AhR – pot declanșa inflamație și remodelarea imună fără a fi direct mutagene. AhR este un senzor citoplasmatic de toxine de mediu, a cărui activare influențează atât dezvoltarea tumorală cât și funcția imună.

Despre studiu

Model experimental

• Au fost utilizate modele ortotopice murine, prin implantarea de celule ADP în pancreasul șoarecilor C57Bl6/J.
• Tratamentul cu extract de fum de țigară (CSE) sau TCDD a dus la creșterea dimensiunii tumorilor, dar numai în prezența unui sistem imun intact.
• Modelele pe șoareci imunodeficienți (NSG) nu au arătat creșteri tumorale, sugerând că efectul TCDD este mediat imun și nu direct tumoral.

Activarea AhR și răspunsul imun

• Activarea AhR a fost demonstrată prin expresia crescută a genelor țintă Cyp1a1 și Cyp1b1.
• AhR este exprimat atât în celulele epiteliale cât și în stromă, iar TCDD a crescut densitatea fibrotică peritumorală.
• TCDD a crescut numărul de metastaze hepatice și implanturi peritoneale.

Polarizarea celulelor T CD4+ și IL-22

• TCDD și CSE au indus diferențierea celulelor T CD4+ naive către un fenotip Th22, cu expresie crescută de IL-22.
• IL-22 a crescut activarea căii STAT3 în celulele tumorale pancreatice, cunoscută pentru promovarea progresiei tumorale.
• Blocarea IL-22 a redus fosforilarea STAT3 și proliferarea celulară.

Contribuția Treg și AhR

• TCDD a determinat acumularea de celule T reglatoare (Treg) FoxP3+ în tumori, cu reducerea infiltratului de celule T CD8+.
• Depleția Treg în modele FoxP3-DTR a dus la reducerea dimensiunii tumorale chiar și în prezența TCDD.
• S-a observat acumularea specifică de Treg FoxP3+ care exprimă RORγt și IL-22 – subset asociat cu suprimare imună potentă.

Rolul specific al CD4+ AhR

• Șoarecii cu deleție specifică a AhR în celulele CD4+ (AhR^fl/fl;CD4^Cre-ERT/+) au prezentat tumori mai mici și mai puțină infiltrare Treg după tratament cu TCDD.
• Aceste rezultate au fost validate și prin inhibarea farmacologică a AhR cu CH-223191.

Analize omice și transcripționale

• Analiza scRNA-seq a arătat o polarizare a CD4+ T către Treg și o scădere globală a activării CD8+ T (reducere Gzmb, Ifng, Prf1).
• TCDD a redus expresia markerilor de epuizare (PD-1, CTLA4) și de activare (CXCR3) în CD8+ T.

Modelul spontan de PanIN

• La șoarecii Kras^LSL-G12D/+;p48^Cre/+, TCDD a crescut incidența și gradul leziunilor PanIN și a metaplaziei acino-ductale.
• În pancreasul acestor șoareci, TCDD a crescut infiltrarea Treg și distanța dintre CD8+ T și celulele epiteliale.

Date din studii umane

• Țesuturile pancreatice de la fumători prezentau expresie crescută a CYP1A1 și CYP1B1, markerii activării AhR.
• Tumorile de ADP de la fumători prezentau mai multe Treg și interacțiuni spațiale crescute între Treg și CD8+ T.
• Gradul infiltrării Treg corela pozitiv cu istoricul în pachete-an de fumat.

Concluzii

Liganzii AhR, în special cei proveniți din fumul de țigară, contribuie la inițierea și progresia ADP prin remodelarea răspunsului imun adaptativ. Aceștia induc polarizarea celulelor CD4+ T spre un fenotip regulator și IL-22+, reduc activarea CD8+ T și cresc fibroza tumorală. Blocarea semnalizării AhR reduce creșterea tumorală și normalizează infiltratul imun, sugerând potențial terapeutic. Aceste descoperiri au implicații importante pentru înțelegerea impactului expunerilor de mediu în oncogeneza pancreatică și deschid calea pentru terapii imunomodulatoare personalizate.