Identificarea de noi variante genetice asociate cu boala celiacă prin screening populațional: rezultate din studiul HUNT4

Un studiu amplu, desfășurat în Norvegia între 2017 și 2019, a reușit să identifice noi variante genetice în afara regiunii HLA asociate cu boala celiacă, printr-un screening populațional de mari dimensiuni. Studiul a fost realizat în cadrul celei de-a patra runde a Trøndelag Health Study (HUNT4) și publicat recent, aducând dovezi importante privind rolul potențial al variantelor genetice rare și regiunilor non-HLA în patogeneza bolii celiace.
Până în prezent, cercetările genetice asupra bolii celiace s-au concentrat pe alotipurile HLA-DQ2.5, DQ2.2 și DQ8, esențiale, dar insuficiente pentru declanșarea bolii. Deși aceste variante sunt prezente la 30–55% din populația generală, doar \~3% dintre purtători dezvoltă boala, sugerând existența unor factori genetici suplimentari. Studiile genomice anterioare (GWAS) au identificat 42 de loci asociați cu boala, dar aceștia explică doar 48% din variația genetică totală, lăsând o proporție semnificativă neexplicată.

Despre studiu

Studiul a inclus 56.042 de adulți din regiunea Nord-Trøndelag, Norvegia, dintre care 52.342 au avut date genetice și fenotipice complete. Metodologia a implicat:

• Testare serologică pentru anticorpi TG2-IgA și IgG.
• Confirmare prin biopsie intestinală pentru cazurile seropozitive.
• Genotipare folosind patru tipuri de array-uri Illumina și imputare cu panelul HRC.
• Analiză GWAS prin model logistic mixt, utilizând instrumentul SAIGE.
• Excluderea cazurilor potențiale (Marsh 0–2) și a celor seronegative.

Au fost identificate 826 de cazuri confirmate de boală celiacă, din care 278 erau cazuri noi descoperite în timpul studiului.

Rezultate

Noi asocieri genetice în regiunile non-HLA

Analiza a identificat 15 SNP-uri noi, cu semnificație genomică largă, distribuite în 11 loci noi și un locus cunoscut. Dintre acestea, locusul 5p15.33 a avut cea mai puternică asociere, reprezentat de varianta rs32727 (OR = 0,74; MAF = 35,8%). Alte două variante înalt corelate, rs32726 și rs32723, au fost de asemenea detectate.

Acest locus este situat într-o regiune long non-coding RNA (LINC01019), iar cel mai apropiat gene de codificare este IRX1, implicată anterior în artrita reumatoidă. Astfel, se sugerează un posibil locus comun autoimun.

Funcționalitate și expresie genică

Analiza funcțională prin platforma FUMA a prioritizat trei loci: 2q35, 5p15.33 și 6p21.2, asociați cu gene implicate în:

• Reglarea sistemului imunitar: IKZF2, GLP1R
• Semnalizare neurală: ERBB4, LRFN2
• Tegumente și țesuturi digestive: SPAG16, APOBEC2

Majoritatea genelor au fost exprimate în intestinul subțire, stomac, creier și sistemul circulator, sugerând mecanisme care depășesc bariera intestinală clasică în boala celiacă.

Analiza regiunii HLA

În ciuda așteptărilor, cele mai semnificative SNP-uri identificate în regiunea HLA nu au inclus genele HLA-DQ bine cunoscute (precum DQB1), ci:

• rs2853999 în apropierea genei HLA-B (6p21.33)
• rs715044 în cadrul genei GABBR1 (6p22.1), cu potențial rol în simptomele neurologice extraintestinale, precum „ceața cerebrală”
• rs28633132 aproape de HLA-DQB1-AS1, o genă non-coding

Aceste descoperiri sugerează posibile noi mecanisme în HLA neexplorate anterior, dar și limitări metodologice în imputarea regiunii HLA.

Estimarea eredității

Ereditatea bolii celiace estimată în acest studiu a fost de 23%, mai scăzută față de meta-analizele anterioare (\~35%). Diferența ar putea fi atribuită:

• Strategiei mai riguroase de screening
• Platformelor diferite de genotipare
• Lipsa concentrării pe loci imuni, precum în studiile GWAS anterioare

Diferențele dintre cazurile cunoscute și cele nou identificate indică o posibilă componentă genetică distinctă, dar necesită validare suplimentară.

Concluzii

Acest studiu de tip GWAS, realizat pe o populație generală adultă din Norvegia, a identificat 15 noi variante asociate cu boala celiacă în regiuni non-HLA, cu locusul 5p15.33 (rs32727) drept cel mai promițător. Această variantă, aflată într-o regiune non-coding, dar apropiată de IRX1, ridică ipoteza unui mecanism comun autoimun între boala celiacă și alte boli precum artrita reumatoidă.

Importanța acestui studiu constă în:

• Utilizarea unui eșantion reprezentativ cu rate ridicate de răspuns
• Identificarea cazurilor nediagnosticate anterior
• Evitarea erorilor de clasificare frecvente în studiile precedente

Limitările țin de numărul relativ redus de cazuri și de dificultățile tehnice în analiza regiunii HLA.

Este necesară validarea ulterioară a acestor descoperiri în alte cohorte și investigarea mecanismelor funcționale ale variantelor pentru a înțelege mai bine susceptibilitatea genetică la boala celiacă și potențialele implicații clinice în prevenție și tratament.