Infecția congenitală cu citomegalovirus: mecanisme de transmitere și perspective pentru prevenție

Citomegalovirusul congenital (cCMV) reprezintă cea mai frecventă cauză infecțioasă de malformații congenitale la nou-născuți, fiind asociat cu pierderi de auz neurosenzoriale, întârzieri în dezvoltarea neurocognitivă și deficiențe neurologice. Deși infecția afectează aproximativ 0,7% dintre nou-născuți la nivel global, incidența este mai ridicată în țările cu venituri mici și medii, în special în rândul grupurilor socioeconomice vulnerabile.
Majoritatea infecțiilor congenitale sunt transmise de la mame seropozitive, întrucât prevalența CMV în aceste regiuni este aproape universală la vârsta adultă. Totuși, paradoxal, ratele de transmitere congenitală sunt mai ridicate în cazul infecțiilor primare la femeile seronegative, comparativ cu reinfecțiile. Acest lucru sugerează că imunitatea dobândită împotriva virusului poate oferi un anumit grad de protecție împotriva transmiterii transplacentare, deschizând posibilitatea dezvoltării unor intervenții profilactice eficiente.  

Cu toate acestea, în ciuda impactului sever al infecției și a costurilor semnificative pentru sistemele de sănătate, nu există încă un vaccin sau un tratament imunologic aprobat pentru prevenirea cCMV, în ciuda a peste 40 de ani de cercetare în domeniu.  

Obstacole în dezvoltarea strategiilor de prevenție  

Una dintre principalele provocări în prevenirea transmiterii congenitale a CMV este lipsa unei înțelegeri clare a interacțiunilor dintre virus și gazdă, esențiale pentru traversarea placentei. Identificarea acestor mecanisme este crucială pentru dezvoltarea unor ținte imunologice eficiente și testarea lor în modele animale predictive.  

O țintă majoră a vaccinurilor experimentale împotriva CMV este glicoproteina B (gB), o componentă importantă a învelișului viral implicată în fuzionarea virusului cu membranele celulare. Studiile clinice de fază II pe femei seronegative postpartum și adolescente au demonstrat că vaccinul recombinant cu gB adjuvantat cu MF59 oferă o protecție parțială și întârzie achiziția virusului, dar nu generează un răspuns imunitar suficient de puternic pentru a justifica aprobarea acestuia.  

Ca urmare, cercetătorii au început să exploreze alte ținte vaccinale, inclusiv complexul pentameric (PC), format din cinci glicoproteine virale (UL128, UL130, UL131A, gH și gL). Acest complex este esențial pentru infectarea celulelor non-fibroblastice prin endocitoză mediată de receptori, fiind necesar pentru pătrunderea virusului în multe tipuri de celule la nivelul placentei.  

Rolul complexului pentameric în transmiterea congenitală  

Răspunsurile imune împotriva PC sunt observate atât în infecțiile primare cu HCMV, cât și în infecțiile persistente. Studiile inițiale au indicat că imunizarea cu vaccinuri care exprimă PC sau subcomponentele sale poate genera un răspuns imun similar celui indus de infecția naturală.  

Totuși, nu este clar dacă PC este esențial pentru transmiterea transplacentară a CMV. Dovezile experimentale arată că întârzierea dezvoltării unui răspuns imun IgG împotriva PC este asociată cu risc crescut de transmitere intrauterină la mamele seronegative. De asemenea, studiile pe modele animale, cum ar fi cobaii, au demonstrat că infecția cu un CMV modificat genetic, care nu exprimă o componentă esențială a PC, a condus la o rată mai mică de transmitere transplacentară și la scăderea mortalității fetale.  

Într-un model mai apropiat de oameni, folosind maimuțe rhesus (RhCMV), cercetătorii au testat un virus CMV modificat genetic, lipsit de două componente esențiale ale PC (Rh157.5 și Rh157.4). Rezultatele au arătat că, deși virusul avea o tropism celular redus in vitro, acesta a fost capabil să se răspândească și să infecteze fătul, sugerând că PC nu este neapărat esențial pentru transmiterea verticală.  

Rezultatele studiului  

Pentru a investiga dacă PC este esențial pentru transmiterea CMV la făt, cercetătorii au creat trei variante ale virusului RhCMV:

• Virus intact (FL-RhCMV)
• Virus lipsit de PC (PC-deficient RhCMV)
• Virus lipsit atât de PC, cât și de chemokinele virale UL146/UL147

Maimuțele rhesus seronegative, fie cu sistem imunitar intact, fie cu CD4+ T-celule depletate, au fost infectate cu aceste variante.  

Principalele observații ale studiului:

• PC-deficient RhCMV a avut o capacitate redusă de diseminare în organism, dar tot a fost transmis la făt.  
• La femelele imunocompromise, PC-deficient RhCMV a provocat o viremie semnificativă și o rată ridicată de pierderi fetale, similar cu virusul intact.  
• La femelele imunocompetente, transmiterea transplacentară a fost mai puțin eficientă, dar totuși prezentă.  
• Virusul PC-deficient a fost eliminat mai rapid din sângele matern și a fost detectat mai rar în urină și salivă, sugerând că PC este important pentru persistența infecției în fluidele biologice.  

Aceste descoperiri contrazic ipoteza conform căreia PC este esențial pentru transmiterea congenitală a CMV, sugerând că virusul ar putea utiliza alte mecanisme de pătrundere în placentă.  

Implicații pentru dezvoltarea vaccinurilor  

Descoperirea că PC nu este strict necesar pentru transmiterea transplacentară ridică întrebări privind includerea acestuia ca țintă principală în vaccinurile viitoare. Totuși, studiile sugerează că anticorpii neutralizanți împotriva PC oferă protecție împotriva infecției primare, ceea ce justifică menținerea acestei strategii în dezvoltarea vaccinurilor.  

Pe de altă parte, alte glicoproteine, precum gB și gH/gL/gO, ar putea deveni ținte mai eficiente pentru prevenirea transmiterii congenitale. De exemplu, gH este o componentă esențială atât a PC, cât și a complexului trimeric gH/gL/gO, care facilitează intrarea virusului în fibroblaste. Studiile viitoare ar putea explora dacă vaccinurile care vizează gH pot oferi protecție mai bună împotriva cCMV.  

Concluzii  

Acest studiu aduce dovezi că PC nu este esențial pentru transmiterea CMV la făt, deschizând noi direcții pentru prevenirea infecției congenitale. Deși vaccinurile care vizează PC rămân promițătoare, explorarea altor ținte virale ar putea duce la dezvoltarea unor strategii mai eficiente și mai durabile pentru protecția nou-născuților împotriva acestei infecții devastatoare.