Lipodistrofia generalizata

Sindromul lipodistrofiei generalizate se caracterizeaza de asocierea dintre acantosis nigricans si absenta completa generalizata a grasimii subcutanate si prezenta hipertrofiei musculare, hiperlipemiei, diabetului zaharat si hepatosplenomegaliei cu ciroza. Exista doua forme ale acestui sindrom, cistigata si congenitala.

Sindroamele de lipoatrofie cuprind conditii heterogene in care elementul comun este lipsa grasimii. Deficitul de tesut adipos poate fi partial sau generalizat, iar anomalia poate fi congenitala sau cistigata. In toate aceste cazuri, consecintele metabolice sunt similare: rezistenta periferica la insulina si hipertrigliceridemia.

In general cu cit lipsa grasimii este mai accentuata cu atit anomaliile metabolice sunt mai severe. Pacientii cu forma congenitala prezinta absenta generalizata a grasimii din primul an de viata. Musculatura este tipic bine definita cu vene superficiale proeminente prin lipsa tesutului adipos. Hipertrigliceridemia severa poate fi prezenta timpuriu in evolutie si se manifesta prin xantoame eruptive si pancreatita recurenta. Rezistenta la insulina poate fi prezenta precoce iar acantosis nigricans si diabetul zaharat tip 2 apar in adolescenta.

Acumularea de trigliceride in hepatocite determina steatohepatita. Aceasta este observata la o treime dintre pacientii cu lipodistrofie si poate progresa la insuficienta hepatica de stadiu terminal cu deces in copilarie prin hemoragie din varice esofagiene. Rezistenta la insulina conduce la hiperinsulinemie si menifestarile clinice ale acesteia: acantosis nigricans, hiperandrogenism la femei.

Un alt element important la pacientii fara tesut adipos este consumul unei mari cantitati de alimente similar celor cu bulimie si simt nevoia de a ingera alimente frecvent. femeile pot prezenta clitoromegalie, hirsutism la nastere. Hirsutismul creste cu virsta. Anomaliile reproductive sunt comune. Unele femei au amenoree hipogonadotropica prin deficitul de leptina. Multe prezinta sindromul ovarelor polichistice, cu menstre neregulate, hiperandrogenism si chiste ovariene. Barbatii afectati au sistemul reproductiv normal.

Problemele clinice care necesita tratament in lipodistrofie sunt diabetul si hipertrigliceridemia. Datorita rezistentei extreme la insulina sunt necesare doze crescute de insulina >1.000 UI. Medicamentele care determina secretia insulinei: metforminul si sulfonilureicele au eficacitate scazuta. Tratamentul dislipidemiei in lipodistrofia severa este dificil. Pacientii cu trigliceride peste 1.000 mg/dl sunt la risc de a dezvolta pancreatita acuta. Episoadele recurente conduc la insuficienta pancreatica. Troglitazone este remarcabil de eficient in scaderea trigliceridelor si ameliorarea glicemiei.

Nu exista nicio dieta specifica care sa amelioreze lipodistrofia. Sunt restrictionate caloriile totale, grsimile saturate si carbohidratii simplii. Dieta saraca in grasimi este importanta datorita trigliceridemiei crescute. Alcoolul trebuie evitat la pacientii cu steatohepatita. Pacientii cu forma congenitala tind sa supravietuieasca pina in adolescenta iar cei cu forma cistigata pina la virsta mijlocie.

Patogenie

Mostenirea formei congenitale are un model autosomal recesiv cu manifestari doar a hiperlipemiei la heterozigoti. Se evidentiaza un singur defect monogenic. Hiperinsulinemia si rezistenta la insulina caracterizeaza lipodistrofia generalizata. Hiperinsulinemia poate determina si acromegalie, nefromegalie si hipertricoza prin reactivitatea incrucisata cu somatomedina la nivel de receptor.
Multe dintre anomaliile metabolice ale acestui sindrom par a fi determinate de lipoatrofie, dar daca lipoatrofia rezulta din insuficienta depozitare a grasimii sau metabolizarea excesiva a acesteia este inca neclar. Tesutul adipos este un organ endocrin, concept dovedit prin descoperirea hormonului leptina. Adipocitele comunica nivelul de grasime corporala sistemului neuroendocrin pentru a controla aportul de alimente si consumul de energie. Leptina are efecte asupra organelor cheie ale metabolismului, incluzind ficatul muschii si pancreasul.

Exista doua consecinte ale pierderii de grasime care pot explica rezistenta la insulina si alte anomalii metabolice observate in lipodistrofii. Primul este imposibilitatea de a stoca trigliceridele in adipocite cu depozitare anormala a trigliceridelor in alte tesuturi cum este ficatul, muschii scheletici si pancreasul determinind hipertrigliceridemie, rezistenta la insulina, steatoza hepatica, alterarea eliberarii de insulina si diabet tip 2.
A doua, adipocitele sunt fie absente sau imature si astfel nu pot sintetiza si elibera adipocitokinele importante pentru mentinerea metabolismului. Leptina si adiponectina sunt doua astfel de adipokine si lipsesc la acesti pacienti. Leptina actioneaza pe sistemul nervos central pentru a regla aportul de alimente si consumul de energie. Deficitul de leptina conduce la hipermetabolism si apetit vorace. Leptina si adiponectina promoveaza depozitarea grasimii in tesutul adipos si nu in alte tesuturi. Acesti hormoni promoveaza oxidarea acizilor grasi in muschii scheletici, cresc asimilarea de glucoza si scad gluconeogeneza hepatica.

Semne, simptome si diagnostic

Exista doua forme ale lipodistrofiei generalizate, congenitala si cistigata.

Lipodistrofia generalizata congenitala.
Diagnosticul acesteia se pune de la nastere datorita lipsei grasimii subcutanate evidente. Celulele adipocite sunt prezente dar reduse ca numar si dimensiune si cu continut scazut in grasime. Caracteristicele anabolice sunt observate de la nastere, cu organe viscerale marite de volum. Unii copii pot prezenta hiperplazie periculoasa a amigdalelor faringiene si adenoidita. Lipodistrofia determina un facies distinctiv. Primele manifestari sunt o musculatura bine definita cu vene superficiale evidente. Hipertrofia clitorisului sau a penisului este evidenta de la nastere, dar genitomegalia este aparenta abia la pubertate.

Manifestarea cutanata cea mai precoce include xantoamele eruptive, hirsutismul si scalp gros cu linia parului extinzindu-se pina la sprincene. Hirsutismul fetei, bratelor, gitului si a picioarelor poate fi observat la nastere si tinde sa creasca. Nu se manifesta prin par excesiv axilar sau pubian. Toti pacientii vor avea la un moment dat acantosis nigricans. Acesta poate diminua sau dispare cu pubertatea si este proeminent la coate, genunchi si talie, axila si git.

Gigantismul acromegalic cu virsta avansata a osului si dentitie avansata este un element precoce si constant. Rata de crestere este marcata in anul 4 de la nastere, iar acesti copii pot obtine peste 90% din inaltimea de adult la virsta de 10 ani. Cresterea devine lenta si determina o statura mica sau normala ca adult. Lipodistrofia nu afecteaza dezvoltarea sinilor la femei la pubertate. Boala hepatica cu metamorfoza grasoasa si ciroza este constanta, iar hepatosplenomegalia tinde sa produca un abdomen protuberant. Decesul in copilarie prin hemoragie gastrointestinala este frecvent.

Diabetul debuteaza la 10 ani virsta. Este insulino rezistent iar cetoza tinde sa fie absenta. Diabetul este precedat de hiperlipemie. Status metabolic crescut este frecvent. Dilatatia sistemului ventricular cerebral este un element descris. Inteligenta poate varia de la normala la subnormala. Rinichii pot fi mariti fara o cauza histologica aparenta. Cardiomegalia este observata in hipertrofia musculara si disfunctia ventriculara. Largirea camerelor cardiace este demonstrata la echocardiografie alaturi de murmur sistolic de ejectie. Stenoza arteriala periferica poate fi asociata cu reducerea tolerantei la exercitii fizice, murmur cardiac si hipertensiune pulmonara. Prezenta anomaliilor dentare cum este macrodontia, dintii aberanti este decrisa.

Lipodistrofia generalizata cistigata.
Este precedata de obicei de o boala febrila, o infectie. Pierderea de grasime devine aparenta focal sau difuz, incepind in adolescenta. Poate prezenta caracteristicele comune ale formei congenitale, dar manifestarile neurologice, cardiace si renale sunt absente. Virsta osoasa este normala iar hipertrofia genitala este absenta. Acantosis nigricans este prezenta constant. Afectiunile autoimune pot fi frecvente, incluzind test Coombs pozitiv pentru anemie hemolitica si nefrita cronica.

Diagnostic

Studii imagistice.
Radiografia poate arata virsta osoasa a scheletului avansata, chisturi osoase si dilatarea ventriculara cerebrala. Cisternele bazale la pneumoencefalografie demonstreaza o incidenta crescuta a largirii hipotalamusului corelata cu o inteligenta sub medie.
Lipodistrofia grasimii subcutanate este cuantificata prin rezonanta magnetica.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: leprechaunism, sindromul diencefalic al copilariei, distrofia musculara congenitala, lipodistrofia cefalotoracica partiala, sindromul Kobberling-Dunnigan, diabetul lipoatrofic.

Tratament

Tratamentul acantosis nigricans poate avea succes cu etretinate. Substitutia trigliceridelor cu lant lung cu cele cu lant mediu tinde la ameliorarea chimomicronemiei, hipertrigliceridemiei, hepatomegaliei, tolerantei la carbohidrati si hiperinsulinemia, dar nu lipoatrofia.
O noua optiune pentru terapie este leptina, un hormon al adipocitelor, care amelioreaza rezistenta la insulina, hiperglicemia, dislipidemia si steatoza hepatica.

Datorita rezistentei extreme la insulina sunt necesare doze crescute de insulina >1.000 UI. Medicamentele care determina secretia insulinei: metforminul si sulfonilureicele au eficacitate scazuta. Tratamentul dislipidemiei in lipodistrofia severa este dificil. Pacientii cu trigliceride peste 1.000 mg/dl sunt la risc de a dezvolta pancreatita acuta. Episoadele recurente conduc la insuficienta pancreatica. Troglitazone este remarcabil de eficient in scaderea trigliceridelor si ameliorarea glicemiei.

Insulina.
Datorita rezistentei severe la insulina sunt necesare doze extreme de insulina > 1.000/U/zi. Volumul de injectii este mai greu de tolerat pentru pacienti. Insulina ramine singurul tratament aprobat pentru copii cu diabet.
Secretagogele insulinei.
Mecanismul principal de actiune a acestei clase de medicamente este de a promova secretia insulinei din celulele beta. Deoarece pacientii cu rezistenta la insulina izolata pot sa nu prezinte un efect independent la secretia de insulina, sulfonilureicele sunt frecvent ineficiente la pacientii cu diabet lipoatrofic.
Metforminul.
Actioneaza prin inhibarea eliberarii hepatice de glucoza. Ajuta la scaderea necesarului de insulina la unii pacienti cu lipodistrofie.
Acarboza.
Medicament care interfera cu absorbtia intestinala a carbohidratilor. Este limitata la pacientii cu diabet tip 2.
Thiazolidinedindionele.
Stimuleaza diferentierea adipocitelor, cresc asimilarea glucozei insulin stimulate de catre muschi.

Nu exista nicio dieta specifica care sa amelioreze lipodistrofia. Sunt restrictionate caloriile totale, grsimile saturate si carbohidratii simplii. Dieta saraca in grasimi este importanta datorita trigliceridemiei crescute. Alcoolul trebuie evitat la pacientii cu steatohepatita.
Pacientii cu forma congenitala tind sa supravietuieasca pina in adolescenta iar cei cu forma cistigata pina la virsta mijlocie. O cauza comuna de deces este hemoragia gastrointestinala prin varice esofagiene in asociere cu insuficienta hepatica. Complicatiile renale sunt cauze frecvente de deces in forma congenitala. Frecvent pacientii cu forma cistigata mor la virsta mijlocie prin hemoragie din varice esofagiene.