Mecanismul trombocitopeniei și trombozei imune induse de vaccin

Un studiu realizat la Universitätsmedizin Greifswald, în colaborare cu McMaster University și Flinders University, și publicat în New England Journal of Medicine la 11 februarie 2026 arată că trombocitopenia și tromboza imună indusă de vaccin apar printr-un mecanism molecular precis care redirecționează răspunsul imun împotriva factorului plachetar 4. Cercetarea arată că o hipermutare somatică specifică a anticorpilor transformă răspunsul anti-adenovirus într-un răspuns autoimun pro-trombotic.

Rezumat

• Trombocitopenia și tromboza imună indusă de vaccin este mediată de anticorpi anti-factor plachetar 4 activați plachetar.

• Toți pacienții analizați au prezentat o **variantă comună a genei lanțului ușor imunoglobulinic (IGLV3-2102 sau 03) și o hipermutare somatică K31E.

• Antigenul declanșator identificat este proteina adenovirală pVII, care mimează un epitop al factorului plachetar 4.

• Reversia mutației K31E abolește activitatea pro-trombotică a anticorpilor.

• Mecanismul explică raritatea extremă a sindromului și oferă direcții pentru vaccinuri adenovirale mai sigure.

Context

Trombocitopenia și tromboza imună indusă de vaccin reprezintă o complicație pro-trombotică rară asociată vaccinurilor anti-COVID-19 bazate pe vector adenoviral și, în cazuri rare, infecției naturale cu adenovirus. Sindromul este caracterizat prin anticorpi care activează plachetele împotriva factorului plachetar 4, însă până recent antigenul declanșator și mecanismul imunopatogenic nu erau clarificate.

Studiile anterioare au demonstrat existența unui „amprentă” imunologică comună între cazurile induse de vaccin și cele post-infecțioase, sugerând implicarea adenovirusului, dar fără identificarea exactă a proteinei virale responsabile.

Despre studiul actual

Design și metode

Cercetătorii au utilizat o combinație de proteomică a anticorpilor, secvențiere genetică și modele experimentale:

• Determinarea secvențelor aminoacizilor anticorpilor anti-factor plachetar 4 la 21 pacienți cu sindrom.

• Secvențierea regiunii hipervariabile a lanțului ușor imunoglobulinic la 100 pacienți.

• Identificarea unui posibil declanșator adenoviral prin compararea amprentelor de legare antigenică ale anticorpilor anti-factor plachetar 4 și anti-adenovirus.

• Cartografierea epitopului mimetic folosind peptide ale proteinelor adenovirale și anticorpi recombinanți.

• Testarea funcțională in vitro și in vivo, inclusiv într-un model murin umanizat.

Profil genomic și proteomic

Analiza a evidențiat:

• Prezența constantă a alelelor IGLV3-2102 sau IGLV3-2103.

• O hipermutare somatică critică K31E în regiunea variabilă a lanțului ușor.

• Doar anticorpii direcționați împotriva proteinei nucleare adenovirale pVII conțineau specii anti-factor plachetar 4 cu amprentă tipică sindromului.

• Anticorpii împotriva virionului intact sau altor proteine adenovirale nu prezentau această reactivitate.

Cartografierea epitopului și validarea funcțională

• Imunoglobulinele reactive încrucișat au fost mapate la un epitop liniar bazic pe pVII.

• Anticorpul patogen readus la forma germinală (K31) a:

  • pierdut activitatea pro-trombotică in vitro și in vivo;

  • demonstrat afinitate preferențială pentru pVII, nu pentru factorul plachetar 4.

Aceste rezultate confirmă rolul direct al hipermutării în schimbarea țintei antigenice de la proteina virală la autoantigen.

Rezultate

Mecanism imunopatogenic

Studiul definește o succesiune moleculară clară:

• Expunerea repetată la adenovirus (vaccin sau infecție) induce răspuns imun anti-pVII.

• La indivizii purtători ai alelei **IGLV3-2102/03, apare rar o mutație punctuală K31E într-o celulă producătoare de anticorpi.

• Această modificare electrostatică redirecționează legarea anticorpului către factorul plachetar 4.

• Legarea determină activarea plachetară, tromboză și trombocitopenie.

Explicația rarității clinice

Deși varianta genetică implicată este prezentă la până la 60% din populație, sindromul rămâne ultrarar deoarece necesită:

• predispoziție genetică;

• expunere la adenovirus;

• apariția întâmplătoare a hipermutării somatice specifice.

Implicații biologice și clinice

Descoperirea răspunde unor întrebări esențiale:

• De ce sunt implicate vaccinurile adenovirale și infecția naturală.

• De ce ținta este factorul plachetar 4 (mimică moleculară cu pVII).

• De ce incidența este extrem de redusă.

• De ce există diferențe populaționale (frecvența alelei).

• De ce multe cazuri apar după prima doză (stimularea imunității anti-pVII preexistente).

În plus, studiul oferă un cadru conceptual pentru alte reacții adverse mediate de anticorpi și deschide posibilitatea reproiectării proteinelor adenovirale pentru vaccinuri mai sigure.

Concluzii

Cercetarea demonstrează că trombocitopenia și tromboza imună indusă de vaccin rezultă din interacțiunea dintre mimica antigenică adenovirală și o hipermutare somatică rară care redirecționează răspunsul imun către factorul plachetar 4. Identificarea proteinei pVII și a mutației K31E oferă o explicație completă a patogenezei și deschide perspective pentru prevenție, diagnostic molecular și optimizarea vaccinurilor adenovirale.