Medicamentul care elimină amiloidul nu reușește să modifice funcția de eliminare a deșeurilor în creierul pacienților cu Alzheimer

Boala Alzheimer este caracterizată prin acumularea progresivă de peptide amiloid-β în parenchimul cerebral și prin afectarea sistemului de curățare interstițială cunoscut drept sistem glimfatic. În ultimii ani, terapia cu anticorpi monoclonali modificatori de boală (precum lecanemab) a fost aprobată pentru a încetini declinul cognitiv prin facilitarea eliminării amiloidului β. Totuși, nu este clar dacă aceste terapii influențează direct activitatea glimfatică.
Un nou indice imagistic, DTI-ALPS (Diffusion Tensor Imaging Along the Perivascular Space), a fost propus ca marker neinvaziv al funcției glimfatice. Acest indice scade odată cu înaintarea în vârstă și este semnificativ mai redus la pacienții cu Alzheimer față de persoanele sănătoase. Scopul studiului realizat între decembrie 2023 și februarie 2025 a fost evaluarea modificărilor longitudinale ale indicelui DTI-ALPS la pacienții tratați cu lecanemab, pentru a stabili valori de referință utile în interpretarea viitoarelor studii clinice.

Tehnica DTI-ALPS măsoară difuzia moleculelor de apă de-a lungul spațiilor perivasculare, oferind o estimare indirectă a eficienței transportului glimfatic. Prin acest mecanism, creierul elimină metaboliți și proteine anormale, inclusiv amiloidul β. Disfuncția sa a fost corelată cu depunerea amiloidului și cu progresia bolii Alzheimer.

În ciuda succesului terapiei lecanemab în reducerea plăcilor amiloide, nu se știa dacă îmbunătățirea clearance-ului amiloidului se reflectă și în parametrii glimfatici măsurați prin DTI-ALPS. Acest studiu a fost primul care a investigat modificările timpurii ale indicelui DTI-ALPS după inițierea tratamentului.

Despre studiu

Analiza condusă de Universitatea Metropolitană din Osaka a inclus două etape:

• Etapa 1: evaluarea variabilității interne a indicelui DTI-ALPS utilizând date din baza publică OASIS (23 voluntari sănătoși) pentru a determina marjele de echivalență și dimensiunea eșantionului necesar.
• Etapa 2: analizarea datelor imagistice pereche (înainte și la 3 luni după tratament) la pacienți diagnosticați cu Alzheimer și incluși în tratament cu lecanemab în cadrul aceleiași instituții.

Toți participanții au fost diagnosticați clinic cu Boala Alzheimer, au efectuat imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) cu secvențe de difuzie (DTI) și au semnat consimțământul informat. Imagistica a fost realizată pe un sistem 3T Magnetom Vida (Siemens Healthineers) utilizând același protocol DTI (b=1000 s/mm², 30 direcții). Scanările de bază au fost efectuate cu maximum trei luni înainte de prima doză, iar reevaluarea exact la trei luni după începerea terapiei.

Imaginile au fost procesate riguros pentru reducerea zgomotului, corectarea mișcării și recalibrarea intensității, folosind software-ul MRtrix3 și pachetele FSL (FLIRT, FNIRT, VECREG). Indicele DTI-ALPS a fost calculat automat pe baza difuzivităților medii din fibrele de proiecție și asociative bilaterale.

Participanți și metodologie statistică

Din cei 32 de pacienți inițial incluși, 13 participanți (vârsta medie 72 ani; 5 bărbați și 8 femei) au îndeplinit criteriile de includere și puterea statistică necesară. Analiza de echivalență (testul TOST) a fost efectuată cu o marjă de ±0,05, considerată clinic nesemnificativă.

Rezultate

Valoarea medie a indicelui DTI-ALPS a fost de 1,515 ± 0,152 la momentul inițial și 1,513 ± 0,161 la 3 luni după inițierea tratamentului. Diferența medie (δ = 0,002) a avut un interval de încredere de 90% între −0,049 și +0,045, complet inclus în marja de echivalență, indicând absența modificărilor semnificative ale indicelui în această perioadă. Testul t pereche nu a arătat nicio diferență statistică (p = 0,94), confirmând rezultatele TOST.

Aceste date sugerează că, în primele trei luni de terapie cu lecanemab, proprietățile de difuzie ale spațiilor perivasculare nu se modifică detectabil. Deși tratamentul reduce încărcătura amiloidică, el nu pare să reactiveze rapid activitatea glimfatică, probabil din cauza afectărilor neuronale și vasculare deja stabilite.

Interpretarea rezultatelor

Absența modificărilor timpurii ale indicelui DTI-ALPS nu contrazice eficiența clinică a lecanemab, ci subliniază faptul că curățarea amiloidului nu se traduce imediat în recuperarea funcției glimfatice. Este posibil ca această funcție să fie deja compromisă ireversibil în stadiile simptomatice ale bolii.

Rezultatele oferă totuși o valoare de referință importantă pentru studiile viitoare, sugerând că evaluarea efectelor asupra activității glimfatice necesită perioade mai lungi de urmărire sau cohorturi mai extinse.

Limitări

• Dimensiunea mică a eșantionului a limitat posibilitatea analizelor multivariate.
• Perioada de observație a fost scurtă (3 luni), fără evaluări ulterioare ale dinamicii de răspuns.
• Studiul a inclus doar tratamentul cu lecanemab; alte terapii modificatoare de boală (precum donanemab) ar putea produce efecte diferite.
• Indicele DTI-ALPS poate fi influențat și de arhitectura axonală sau factori anatomici, nu exclusiv de fluxul glimfatic.
• Lipsa unui grup de control test–retest limitat comparabilitatea directă și generalizarea rezultatelor.

Concluzii

În acest studiu prospectiv, indicele DTI-ALPS nu a prezentat modificări semnificative în primele trei luni de tratament cu lecanemab la pacienții cu boala Alzheimer. Acest rezultat sugerează că restabilirea activității glimfatice nu apare precoce după inițierea terapiei. Sunt necesare studii pe loturi mai mari și perioade de urmărire mai lungi pentru a evalua relația temporală dintre dinamica DTI-ALPS și efectele clinice ale tratamentelor modificatoare de boală.