Metabolismul aminoacizilor în cancerul de sân ca factor determinant al bolii și țintă terapeutică

Cancerul mamar reprezintă o maladie extrem de complexă, caracterizată prin heterogenitate moleculară și comportament clinic variabil. Clasificarea moleculară (Luminal A, Luminal B, HER2-pozitiv, triplu negativ) oferă baza pentru terapii personalizate. În ciuda progreselor semnificative în terapia țintită și imunoterapie, rezistența la tratament și recurențele persistă, necesitând explorarea unor noi vulnerabilități metabolice.

Contextul metabolic al celulelor tumorale

Un aspect esențial în biologia cancerului este reprogramarea metabolică, prin care celulele tumorale intensifică captarea și utilizarea nutrienților pentru a susține proliferarea rapidă. Aminoacizii devin astfel nu doar precursori ai proteinelor, ci și combustibili energetici, agenți redox și molecule semnalizatoare implicate în supraviețuirea celulară.

În cancerul de sân, anumite tipuri celulare dezvoltă dependență de aminoacizi specifici, cum ar fi glutamina, serina și arginina, remodelând profund metabolismul tumoral.

Metabolismul glutaminei: un pilon al adaptării tumorale

Glutamina este esențială pentru proliferarea tumorilor mamare, contribuind la sinteza nucleotidelor și reumplerea ciclului acidului tricarboxilic (TCA). Celulele canceroase dezvoltă adesea dependență de glutamină, un fenomen denumit „dependență de glutamină".

Doi transportori principali, SLC1A5 și SLC7A5, facilitează captarea glutaminei. Odată internalizată, glutamina este convertită în glutamat de enzima glutaminază (GLS), apoi transformată în α-ketoglutarat pentru susținerea ciclului TCA. Isoformele GLS prezintă profiluri distincte în subtipurile tumorale: GLS1 este frecvent crescut în cancerul triplu negativ, în timp ce GLS2 predomină în tumorile Luminal A/B.

Aceste diferențe sugerează oportunități terapeutice, inclusiv inhibitori de glutaminază precum CB-839, aflați în studii clinice.

Serina: sinteză și roluri multiple

Serina este al doilea aminoacid consumat ca volum de către celulele tumorale. Ea contribuie la biosinteza proteinelor, acidului nucleic și glutationului. În multe cancere mamare, calea de sinteză a serinei (implicând enzimele PHGDH, PSAT1, PSPH) este activată anormal, facilitând supraviețuirea în condiții de stres oxidativ.

PHGDH este supraexprimată în cancerele triplu negative și corelată cu prognostic defavorabil. Inhibitorii experimentali, precum NCT-503, reduc creșterea tumorală în modele preclinice.

Aspartatul și asparagina: substraturi critice

Aspartatul sprijină sinteza nucleotidelor și metabolismul energetic. Asparagina derivată din aspartat este necesară supraviețuirii unor celule tumorale dependente. În anumite subtipuri, deficitul de asparagină poate induce apoptoza. De aici, deriva folosirea L-asparaginazei, un agent enzimatic ce degradează asparagina, cu efect citotoxic selectiv.

În plus, nivelul plasmatic al aspartatului s-a dovedit asociat cu diagnosticul precoce al cancerului mamar, sugerând potențial ca biomarker.

Arginina: între proliferare și vulnerabilitate

Arginina joacă roluri esențiale în proliferare, semnalizare celulară și imunomodulare. Multe cancere mamare prezintă deficit de ASS1, devenind dependente de aportul exogen de arginină (auxotrofia argininei). Terapia cu ADI-PEG20, un enzima care degradează arginina, a demonstrat eficiență în modele preclinice și se află în studii clinice timpurii.

Tryptofanul și imunitatea tumorală

Tryptofanul este catabolizat în calea kinureninei, generând metaboliți cu efect imunomodulator, precum activarea receptorului AhR și suprimarea răspunsului T-limfocitar. Enzimele IDO1 și TDO2, frecvent supraexprimate în cancerul triplu negativ, contribuie la evaziunea imună. Inhibitori precum indoximod sau epacadostat sunt evaluați în combinație cu imunoterapia.

Transportorii de aminoacizi: ținte strategice

Cancerul mamar supraexprimă selectiv transportori de aminoacizi:

• SLC1A5 – captare glutamină, asociat cu prognostic nefavorabil;
• SLC6A14 – transport aminoacizi neutri și cationici, crescut în tumorile ER-pozitiv;
• SLC7A11 – schimb cistină-glutamat, implicat în rezistența la feroptoză;
• SLC7A5 – schimb leucina-glutamina, corelat cu proliferare agresivă.

Inhibarea selectivă a acestor transportori (ex. V-9302 pentru SLC1A5, α-MT pentru SLC6A14) reprezintă o direcție promițătoare pentru terapii metabolice.

Aplicații clinice: imagistică și terapii personalizate

Radiotrasori aminoacidici (18F-FGln, 18F-FACBC) sunt testați pentru diagnostic și monitorizare. Profilarea metabolică avansată, combinată cu inteligență artificială, poate identifica pacienții cu dependență metabolică specifică. Această stratificare deschide calea spre terapii țintite și nutriție personalizată.

Perspective și recomandări

Metabolismul aminoacizilor constituie o vulnerabilitate a cancerului mamar, însă adaptabilitatea metabolică a celulelor tumorale poate limita eficacitatea monoterapiilor. Strategiile viitoare ar trebui să includă:

• Combinații de inhibitori metabolici și imunoterapie;
• Evaluarea impactului asupra microambientului tumoral și asupra mitocondriilor;
• Integrarea metabolomicii de înaltă rezoluție și a profilării genetice;
• Programe de reabilitare nutrițională și suport mitocondrial.

Prin abordarea integrată a vulnerabilităților metabolice și a heterogenității tumorale, se pot contura tratamente personalizate cu potențial de a îmbunătăți semnificativ prognosticul și calitatea vieții pacientelor cu cancer mamar.