Molecula de ARN „doi-în-unu” poate dezactiva simultan două gene legate de cancer, dificil de vizat

Mutanții genei KRAS sunt implicați în aproximativ 25% dintre toate cazurile de cancer, iar coactivarea oncogenului MYC contribuie la proliferarea tumorală și la rezistența la terapiile țintite. În acest context, cercetătorii de la Centrul de Oncologie Lineberger al Universității din Carolina de Nord au dezvoltat o strategie terapeutică inovatoare bazată pe molecule siRNA himere inversate, capabile să vizeze simultan genele KRAS și MYC, inclusiv în formele tumorale rezistente la inhibitori clasici ai KRAS.

Context științific

KRAS și MYC sunt doi oncogeni esențiali în dezvoltarea și menținerea fenotipului tumoral agresiv. Inhibitorii recent aprobați ai KRAS_G12C au demonstrat eficiență clinică, însă eficiența lor este limitată de apariția rezistenței și de faptul că această mutație reprezintă doar o fracțiune din totalul mutațiilor KRAS. În paralel, MYC rămâne inaccesibil terapiei directe, din cauza localizării nucleare și structurii neordonate. Datele recente indică faptul că inhibarea simultană a ambilor oncogeni poate avea efecte sinergice antitumorale, oferind o oportunitate terapeutică promițătoare.

Despre studiul actual

Obiectivul cercetării

Studiul a avut ca scop dezvoltarea și testarea unor molecule siRNA himere care să permită co-supresia MYC și KRAS în mod sinergic, cu eficiență crescută și stabilitate metabolică îmbunătățită.

Metodologie și design molecular

• Au fost identificate secvențe eficiente de siRNA împotriva MYC și pan-KRAS, modificate himic pentru a crește stabilitatea și specificitatea.
• A fost dezvoltată o structură himerică inversată ce unește secvențele MYC și KRAS printr-un linker de timidine, facilitând co-livrarea și procesarea intracelulară.
• Moleculele au fost testate în multiple linii celulare canceroase (pancreatice, pulmonare, colorectale) și în modele murine in vivo, folosind conjugarea cu ligandul EGFR pentru țintire tumorală specifică.

Rezultate principale

Eficiență crescută prin design himeric inversat

• Moleculele siRNA himere inversate au demonstrat eficiență superioară comparativ cu siRNA-urile individuale sau chiar administrate în combinație, obținând inhibiții de peste 90% ale expresiei genelor țintă la doze de doar 100 pM.
• Metabolizarea himerei are loc predominant în compartimentul endozomal, cu procesare eficientă ce generează overhang-uri 5'-deoxitimidină care sporesc activitatea RNAi.
• Chimera inversată produce supresie mai profundă a expresiei KRAS și MYC și inhibă semnificativ căile de semnalizare MAPK și proliferarea celulară.

Validare în modele animale și specificitate tumorală

• Conjugarea himerei cu ligandul GE11 specific pentru EGFR a permis acumularea selectivă în tumori, cu reducerea proliferării (Ki67) și creșterea apoptozei (cleaved caspase-3).
• Chimerele GE11-MYC/KRAS au demonstrat inhibiții ale creșterii tumorale de până la 124% și regresii complete în unele cazuri, în modele murine cu tumori pulmonare și pancreatice.
• Efectele antitumorale s-au dovedit superioare față de inhibitorii KRAS_G12C (sotorasib) și s-au menținut mai mult timp, în special în tratamentele combinate.

Rezistență și mecanisme alternative

În unele cazuri, tumori tratate cu himera au dezvoltat rezistență, asociată cu activarea căii YAP/TAZ. Aceasta sugerează necesitatea combinării cu inhibitori ai acestei căi sau adaptarea terapiei pentru a preveni apariția evaziunii moleculare.

Concluzii și implicații clinice

Moleculele siRNA himere inversate reprezintă o platformă promițătoare pentru terapia combinată în cancer, oferind:

• Co-livrarea precisă și ehimolară a două siRNA-uri într-o singură moleculă.
• Activitate sinergică între țintirea mRNA-ului KRAS și MYC, depășind eficiența inhibitorilor proteici.
• Stabilitate metabolică îmbunătățită și specificitate crescută datorită conjugării cu liganzi tumoro-specifici (ex: EGFR).
• Capacitatea de a depăși rezistența la terapii clasice, inclusiv inhibitori pan-RAS.

Având în vedere datele preclinice robuste și potențialul de adaptare la alte perechi de gene, această platformă ar putea fi extinsă pentru tratarea altor patologii oncologice și non-oncologice care necesită inhibiție duală specifică.