Noii analogi ai vitaminei K au potențial neuroregenerator

Vitamina K este cunoscută în principal pentru rolul său în coagularea sângelui și sănătatea osoasă, dar studii recente au evidențiat noi funcții, în special în protecția și regenerarea sistemului nervos. Un studiu recent a analizat în detaliu capacitatea unor analogi sintetici ai vitaminei K de a induce diferențierea celulelor stem neurale în neuroni, deschizând perspective promițătoare pentru tratamentul bolilor Alzheimer, Parkinson și altor afecțiuni neurodegenerative.
Vitamina K include mai multe forme naturale: vitamina K1 (filochinonă) și vitamina K2 (menachinonele, MK-n). Un derivat sintetic, vitamina K3 (menadionă), este folosit în diverse aplicații experimentale. MK-4, unul dintre cele mai active forme ale vitaminei K2, este prezent în concentrații ridicate în creier, sugerând un rol funcțional specific în acest țesut. Recent, s-a demonstrat că MK-4 poate induce diferențierea celulelor stem neurale în neuroni, o proprietate esențială în contextul regenerării neuronale.

Obiectivul studiului

Scopul cercetătorilor a fost de a îmbunătăți această activitate neuroinductivă prin sinteza unor analogi de vitamina K care conțin elemente structurale inspirate din acidul retinoic, un metabolit activ al vitaminei A cu rol bine cunoscut în diferențierea celulară. S-a emis ipoteza că modificarea lanțului lateral al vitaminei K ar putea crește eficiența acesteia în inducerea diferențierii neuronale.

Strategia de sinteză și evaluare

Au fost sintetizați nouă compuși, analogi ai vitaminei K, care combină structura de bază a naftochinonei cu lanțuri laterale conținând motive structurale specifice acidului retinoic. Activitatea acestor compuși a fost evaluată în celule progenitoare neurale de șoarece, folosind:

• Imunocolorare fluorescentă pentru proteina Map2, marker neuronal specific
• RT-PCR pentru cuantificarea expresiei genice Map2
• Teste de activare a receptorilor nucleari SXR (vitamina K) și RAR (acid retinoic)

Compușii 7 și 8 au prezentat cea mai mare activitate atât în inducerea diferențierii neuronale, cât și în activarea transcripțională prin SXR, depășind activitatea formelor naturale MK-2 până la MK-4.

Mecanismul de acțiune

Analiza transcriptomică a evidențiat implicarea căii mGluR1 (receptor metabotropic pentru glutamat de tip 1) în efectele compușilor activi. Inhibarea mGluR1 a redus semnificativ diferențierea neuronală indusă de MK-4, iar expresia genică a receptorului Grm1 (care codifică mGluR1) a fost semnificativ crescută. S-a demonstrat, de asemenea, implicarea proteinei Chd5, un factor epigenetic implicat în acetilarea histonelor și exprimarea genelor neuronale.

MK-4 și compusul 7 au crescut expresia histonei acetilate H3 (H3Ac), sugerând un mecanism epigenetic de activare transcripțională care contribuie la diferențierea neuronală.

Simulări de docking molecular

Analizele de andocare moleculară au arătat că atât MK-4 cât și compusul 7 se leagă de cavitatea activă a receptorului mGluR1 prin interacțiuni hidrofobe și legături de tip π–π cu aminoacizii His55 și Trp110. Compusul 7 a menținut interacțiunea cu Arg323 pe durata simulării (50 ns), în timp ce MK-4 a pierdut această legătură. Această interacțiune poate fi esențială pentru activitatea neuroinductivă crescută a compusului 7.

Studii farmacocinetice

După administrarea orală la șoareci, compusul 7 a atins concentrații maxime în creier la 6 ore, rămânând detectabil până la 24 de ore. Comparativ cu vitamina K1, compusul 7 a prezentat o permeabilitate cerebrală superioară. În plus, compusul a fost parțial convertit în MK-4 în creier, susținând ideea că poate acționa atât ca precursor pentru MK-4, cât și ca agent activ propriu.

Implicații pentru bolile neurodegenerative

Studiul oferă dovezi convingătoare că vitamina K și analogii săi sintetici pot stimula regenerarea neuronală prin inducerea diferențierii celulelor stem neurale. Această activitate este mediată prin receptorul mGluR1 și implică mecanisme epigenetice prin proteina Chd5. Datorită permeabilității bune la nivelul barierei hematoencefalice și conversiei în MK-4 în creier, compusul 7 se conturează ca un candidat promițător pentru dezvoltarea de terapii neuroprotectoare pentru afecțiuni precum boala Alzheimer.

Concluzii

Prin proiectarea unor compuși care combină elemente structurale ale vitaminei K și acidului retinoic, cercetătorii au identificat noi molecule cu activitate superioară în inducerea diferențierii neuronale. Compusul 7 a demonstrat eficacitate crescută, stabilitate în creier și capacitatea de a activa căi biologice relevante în regenerarea neuronală. Aceste rezultate deschid calea pentru noi strategii terapeutice în medicina regenerativă a sistemului nervos central.