Vizarea enzimei ST6Gal-I este promițătoare în reducerea patologiei bolii Alzheimer

Un studiu publicat în jurnalul Engineering de cercetători de la Universitatea Medicală Shantou (China) și colaboratori internaționali a demonstrat că inactivarea enzimei ST6Gal-I reduce expresia enzimei BACE1 și, implicit, inhibă producția de peptide Aβ42 implicate în dezvoltarea bolii Alzheimer. Studiul, realizat pe modele animale și celulare, susține ideea că modificările de glicozilare – în special sialilarea de tip α2,6 – joacă un rol esențial în patogeneza acestei afecțiuni neurodegenerative.
Boala Alzheimer este caracterizată prin acumularea progresivă de plăci amiloide și degenerare neuronală, având drept nucleu patogenetic acumularea de peptide Aβ. Enzima BACE1 (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) este implicată în procesarea proteinei precursoare amiloide (APP), generând peptidele Aβ printr-o cale cunoscută ca „procesare amiloidogenă”.

Glicozilarea, o modificare post-translațională a proteinelor, influențează funcția și stabilitatea acestora. În acest context, sialilarea de tip α2,6 – adăugarea de acid sialic la glicani prin acțiunea enzimei ST6Gal-I – a fost propusă ca un regulator potențial al activității BACE1, dar rolul său exact în Alzheimer era anterior incert.

Despre studiu

Cercetătorii au utilizat o abordare multifazică pentru a explora implicațiile ST6Gal-I în Alzheimer: Profil transcriptomic uman: Analize bioinformatice pe seturi de date GEO (GSE28146, GSE33000, GSE122063) au arătat că ST6Gal-I este semnificativ supraexprimată în creierul pacienților cu Alzheimer la toate stadiile bolii. Niveluri crescute de sialilare α2,6 au fost confirmate în creier, lichid cefalorahidian și serul pacienților.

Model animal cu deleție genetică: A fost creat un model de șobolan ST6Gal-I knock-out prin tehnologie CRISPR/Cas9. Animalele nu au prezentat modificări morfologice majore, dar au prezentat o absență completă a sialilării α2,6.

Model farmacologic de Alzheimer: Administrarea scopolaminei – un agent ce induce disfuncții cognitive – a fost utilizată pentru a evalua efectul pierderii ST6Gal-I. Șobolanii knock-out au avut performanțe cognitive semnificativ mai bune în testele comportamentale (Morris Water Maze, recunoașterea obiectelor, construirea cuibului).

Studii celulare: În celule N2a de neuroblastom murin, reducerea expresiei ST6Gal-I prin RNAi a condus la scăderea expresiei BACE1, atât la nivel de proteină, cât și de ARN mesager. Aceasta a fost asociată cu o scădere a nivelurilor de peptide Aβ42, în special în formele extracelulare, măsurate prin ELISA.

Investigații mecanistice:

• S-a demonstrat că BACE1 este o proteină hipersialilată, iar pierderile de sialilare α2,6 cresc degradarea sa prin sistemul ubiquitină–proteazom.
• Enzima FBXO2, o ligază E3 implicată în degradarea BACE1, este crescută în absența ST6Gal-I.
• ChIP-qPCR a confirmat că lipsa ST6Gal-I reduce legarea factorului de transcripție SP1 la promotorul genei BACE1, explicând scăderea transcripției acesteia.

Interacțiunea APP–BACE1: Experimente cu BACE1 purificată au arătat că BACE1 lipsită de sialilare are o afinitate mai mică față de APP, cu un EC50 crescut cu 30%, și produce semnificativ mai puțin Aβ42.

Analiză transcriptomică: La nivel global, deleția ST6Gal-I a condus la modificări în peste 2400 de gene, afectând căi implicate în neurogeneză, plasticitate sinaptică și semnalizare (Wnt, TGF-β, MAPK). Apoptoza neuronală a fost redusă semnificativ.

Rezultate

Principalele rezultate ale studiului sunt:

• ST6Gal-I este supraexprimată în creierul pacienților cu Alzheimer și în modelele murine APP/PS1.
• Deleția ST6Gal-I previne deficitul cognitiv indus de scopolamină la șobolani.
• BACE1 este o țintă directă a sialilării α2,6, iar lipsa acesteia reduce expresia și activitatea BACE1.
• Nivelurile de Aβ42 sunt semnificativ reduse în modele celulare și animale cu deleție ST6Gal-I.
• Apoptoza neuronală este diminuată, sugerând un rol neuroprotector indirect al inhibării ST6Gal-I.
• Activarea căilor Wnt și TGF-β și inhibarea MAPK indică un peisaj molecular favorabil regenerării și protecției neuronale.

Concluzii

Acest studiu demonstrează pentru prima dată că sialilarea α2,6 mediată de ST6Gal-I controlează stabilitatea, expresia și activitatea enzimei BACE1, cu impact direct asupra producției de peptide Aβ42 și asupra progresiei bolii Alzheimer. Inhibarea ST6Gal-I nu doar reduce formarea de plăci amiloide, ci ameliorează performanța cognitivă și reduce moartea neuronală.

ST6Gal-I se conturează ca o țintă terapeutică promițătoare, oferind o nouă direcție în tratamentele orientate spre modificarea cursului bolii Alzheimer. Intervențiile la nivelul sialilării ar putea completa strategiile actuale axate pe inhibarea directă a BACE1 și a procesării amiloidogene.