Nou biomarker patologic și imagistic pentru prezicerea progresiei sclerozei multiple

Un studiu publicat recent în Nature Medicine aduce dovezi solide privind existența unui nou tip de leziuni cerebrale - leziunile cu margine largă (broad rim lesions, BRLs) - ca potențial biomarker al progresiei rapide a sclerozei multiple (SM). Studiul a fost realizat prin corelarea datelor histologice detaliate și a imaginilor TSPO PET din două cohorte independente de pacienți cu SM, inclusiv date din banca de creiere Olandeză (Netherlands Brain Bank).
Scleroza multiplă este o boală inflamatorie demielinizantă cronică a sistemului nervos central, caracterizată printr-un spectru larg de evoluție clinică, de la forme lente, cu progresie minimă în decenii, până la forme agresive, cu acumulare rapidă de dizabilitate. Deși tratamentele actuale sunt eficiente în reducerea recăderilor, impactul lor asupra progresiei independente de recăderi este limitat, ceea ce sugerează mecanisme distincte de inflamație și neurodegenerare în aceste cazuri.

Despre studiu

Cohorte și metodologie

Studiul s-a bazat pe două abordări complementare:

• Analiză histologică pe 44 de pacienți SM (29 cu progresie rapidă – MSwRP și 33 cu progresie lentă – MSwSP), selectați dintr-un total de 186 donatori din Netherlands Brain Bank. S-au examinat în total 705 leziuni.
• Analiză imagistică TSPO PET pe o cohortă separată de 114 pacienți, incluzând 1.326 de leziuni albe cerebrale.

Leziunile au fost clasificate ca active, mixte sau inactive, iar remielinizarea a fost evaluată semiquantitativ. BRLs au fost definite histologic printr-o margine perilezională extinsă de macrofage și microglie (>1 mm), iar imagistic (rBRLs) prin prezența unei zone periferice cu activitate inflamatorie crescută în PET.

Caracteristici clinice

• Pacienții din grupul MSwRP au atins scoruri EDSS 6 și 8 semnificativ mai devreme decât cei din grupul MSwSP, în ciuda vârstei de debut comparabile.
• Aceștia au prezentat mai multe leziuni, mai puțină remielinizare și o încărcătură leziunilor spinală și de trunchi cerebral semnificativ mai mare.
• BRLs au fost identificate în 11 din 17 pacienți MSwRP, dar doar într-un singur pacient MSwSP.

Rezultate

Histopatologie

• Leziunile BRL prezentau densități semnificativ crescute de celule mieloide proinflamatorii (CD68+, HLA-DR+, CD163+, iNOS+), comparativ cu leziunile mixte.
• Aproximativ 65% din BRLs conțineau depuneri de fier la periferie, ceea ce s-a corelat cu activitate inflamatorie intensă.
• BRLs au fost asociate cu o rată mai mare de leziuni corticale, un marker suplimentar de severitate.

Profil transcriptomic

Analiza transcriptomică spațială a celulelor CD68+ a evidențiat o semnătură unică pentru BRLs, caracterizată de:

• activitate crescută de răspuns la stresul reticulului endoplasmatic (ER stress) și răspunsul proteinelor nepliate (UPR),
• creșterea expresiei citokinelor proinflamatorii (ex. IL-8),
• activare a căilor apoptotice și necroptotice (ex. CASP1, RIPK1),
• profil de migrație mieloidă activă (ex. CCL24, SLAMF8).

Corelații imagistice

• TSPO PET a identificat BRLs radiologice (rBRLs) în 34% dintre pacienți, reprezentând 10% din leziunile evaluate.
• Proporția de rBRLs a fost asociată cu:

  - volum mai mare de leziuni T1/T2 pe IRM,
  - activare microglială difuză în materia albă aparent normală (NAWM),
  - scăderea anizotropiei fracționare și creșterea difuzivității medii în DTI, indicând deteriorare difuză.

• Pacienții cu rBRLs au avut un risc crescut de a atinge EDSS 4 sau 6 în 12 ani de la debut.

Răspuns la tratament

Într-o subcohortă de 9 pacienți tratați cu natalizumab, s-a observat o reducere a numărului de rBRLs după 1 an. În schimb, la pacienții netratați, numărul de rBRLs a crescut, susținând influența inflamației periferice în apariția acestor leziuni.

Interpretare

Acest studiu oferă dovezi convingătoare că leziunile cu margine largă reprezintă un marker distinctiv al progresiei rapide în scleroza multiplă. Aceste leziuni sunt caracterizate printr-o activare intensă a celulelor mieloide, cu un profil transcripțional proinflamator și asociere cu afectarea structurală severă.

Importanța BRLs este triplă:

• Diagnostică – permit identificarea pacienților cu evoluție agresivă.
• Patogenetică – oferă o perspectivă asupra rolului celulelor mieloide în progresia bolii.
• Terapie țintită – indică noi direcții de tratament, cum ar fi inhibitori ai căii RIPK1, BTK sau CD40L, direcționate spre inflamația mieloidă.

Detectarea in vivo prin PET TSPO confirmă fezabilitatea utilizării BRLs ca biomarker imagistic, complementar RMN-ului clasic, și deschide calea pentru o monitorizare mai precisă a inflamației cronice în SM.

Concluzii

Leziunile cu margine largă sunt asociate cu un fenotip inflamator intens și progresie accelerată a dizabilității în scleroza multiplă. Detectarea lor prin imagistică avansată, combinată cu profilul molecular specific, susține utilizarea BRLs ca biomarker pentru stratificarea pacienților și personalizarea tratamentului. Aceste descoperiri oferă o nouă direcție în înțelegerea și tratarea formelor progresive de SM, adesea rezistente la terapiile actuale axate pe imunitatea periferică.