O descoperire medicală ar putea duce la primul tratament pentru bolile mitocondriale

Disfuncțiile mitocondriale se află în centrul multor boli severe, incluzând afecțiuni cardiovasculare, neurodegenerative, sindrom metabolic și cancer. Mitocondria este esențială pentru producția de energie a celulelor, iar ADN-ul său (ADN mitocondrial) codifică subunități esențiale ale complexelor de fosforilare oxidativă, responsabile pentru generarea majorității adenozin trifosfatului (ATP).
Mutările în gena POLG, care codifică polimeraza mitocondrială gamma (POLγ), sunt principala cauză a bolilor mitocondriale ereditare. Printre cele mai frecvente mutații se numără A467T, W748S și G848S, care sunt prezente în aproximativ 70% dintre pacienți. Aceste mutații compromit funcția POLγ, conducând la depleția sau delețiile ADN-ului mitocondrial, cu manifestări clinice severe ce variază de la debut precoce în copilărie, până la forme juvenile sau tardive, cu simptomatologie neurologică și musculară progresivă.

Până în prezent, nu a existat nicio terapie eficientă pentru aceste afecțiuni devastatoare. Studiul condus de Universitatea din Göteborg deschide însă o perspectivă promițătoare, demonstrând că anumite molecule mici pot restabili funcția enzimei defectuoase.

Abordările terapeutice anterioare s-au lovit de diversitatea mutațiilor din POLG, care face imposibilă o strategie individualizată pentru fiecare variantă patogenă. Cercetătorii au urmărit identificarea unei molecule capabile să stimuleze activitatea enzimei chiar și în formele sale mutate, pornind de la premisa că amplificarea funcției enzimatice restante ar putea contracara efectele distructive ale mutațiilor.

Astfel, au realizat un screening extensiv pe aproximativ 270.000 de compuși chimici, identificând un candidat promițător: PZL-A.

Despre studiu

Descoperirea și optimizarea moleculei PZL-A

Prin testări in vitro de sinteză ADN, cercetătorii au demonstrat că PZL-A stimulează activitatea POLγ atât în forma sălbatică, cât și în variantele mutante comune: A467T, G848S, W748S și R232H. Efectul stimulator s-a observat în concentrații nanomolare (20–200 nM), cu creșterea activității enzimatice aproape de nivelurile observate la enzima sănătoasă.

Analizele cinetice au confirmat că PZL-A îmbunătățește eficiența catalitică a enzimei, crescând viteza maximă de reacție (Vmax) și rata de conversie (kcat), fără a compromite activitatea exonucleazică necesară pentru corectarea erorilor.

Mai mult, studiile de stabilitate termică au demonstrat că PZL-A stabilizează structura mutantă a enzimei, crescând temperatura de denaturare a complexului enzimatic.

Mecanismul de acțiune: legarea la interfața POLγA–POLγB

Prin microscopie crio-electronică, cercetătorii au dezvăluit că PZL-A se leagă într-un situs specific, aflat între subunitățile POLγA și POLγB. Acest situs de legare este conservat și nu este afectat de majoritatea mutațiilor patologice.

Structura detaliată a complexului a arătat că PZL-A adoptă o conformație în formă de „C”, stabilizată de punți de hidrogen interne și externe, consolidând interacțiunile dintre subunități și menținând arhitectura enzimei, chiar și în prezența mutațiilor.

Creșterea procesivității enzimei mutante

PZL-A nu doar stabilizează enzima, ci și îi crește „procesivitatea” – adică abilitatea de a sintetiza ADN continuu fără să se desprindă de matricea de ADN. În absența moleculei, variantele mutante produceau fragmente scurte de ADN, însă în prezența PZL-A, sinteza ADN s-a apropiat de performanța enzimei sălbatice.

Aceste efecte au fost confirmate în experimente cu sistemul complet de replicare mitocondrială, care include helicaza mitocondrială Twinkle și proteina mtSSB. Adăugarea PZL-A a restaurat capacitatea complexului mutant de a sintetiza eficient ADN mitocondrial.

Restaurarea funcției mitocondriale în celulele pacientului

Impactul cel mai impresionant al PZL-A a fost observat în fibroblaste derivate de la pacienți cu mutații în POLG. După depleția controlată a ADN-ului mitocondrial cu etidiu bromid, adăugarea PZL-A a accelerat regenerarea ADN-ului mitocondrial la niveluri similare celulelor sănătoase.

Experimentele au fost repetate inclusiv pe fibroblaste în stare quiescentă (care mimează condițiile din țesuturile post-mitotice, unde nivelurile de nucleotide sunt scăzute), cu rezultate similare de stimulare a sintezei ADN mitocondrial.

Pe lângă creșterea conținutului de ADN mitocondrial, PZL-A a amplificat și expresia subunităților complexelor OXPHOS și a îmbunătățit respirația mitocondrială, cu creșteri semnificative ale consumului de oxigen și ale producției de ATP.

De asemenea, în celule stem neuronale purtătoare ale mutației severe G848S, PZL-A a ameliorat funcția mitocondrială, aspect esențial având în vedere implicarea sistemului nervos în bolile mitocondriale.

Rezultate

PZL-A stimulează activitatea POLγ mutantă: creșterea activității enzimatice la niveluri apropiate de normal.
Îmbunătățirea stabilității enzimei: creștere a stabilității termice și a afinității pentru ADN.
Restaurarea procesivității: sinteză eficientă de ADN chiar și în mutații severe.
Eficacitate in vivo: regenerare accelerată a ADN-ului mitocondrial în celule pacient.
Ameliorarea bioenergeticii celulare: creștere a producției de ATP și a funcției respiratorii mitocondriale.

Concluzii

Acest studiu reprezintă un pas major în dezvoltarea unei terapii pentru bolile cauzate de mutații în POLG. Descoperirea că o singură moleculă mică poate reactiva funcțional enzima mutantă deschide perspective largi pentru tratamentele bolilor mitocondriale, caracterizate prin mutații genetice diverse.

De asemenea, rezultatele sugerează că PZL-A ar putea fi utilă nu doar pentru pacienții cu mutații POLG, ci și pentru alte afecțiuni asociate cu deficiențe ale replicării ADN mitocondrial, inclusiv în contextul proceselor de îmbătrânire și al bolilor neurodegenerative.

În viitor, extinderea testelor către alte mutații și studii clinice va fi esențială pentru a confirma aplicabilitatea terapeutică largă a PZL-A. Această strategie ar putea marca începutul unei noi paradigme în tratamentul bolilor mitocondriale, transformând o enzimă deficitară dintr-un punct vulnerabil într-o țintă terapeutică reactivabilă.

Data actualizare: 11-04-2025 | creare: 11-04-2025 | Vizite: 142

Bibliografie

Sebastian Valenzuela, Xuefeng Zhu, Bertil Macao, Mattias Stamgren, Carol Geukens, Paul S. Charifson, Gunther Kern, Emily Hoberg, Louise Jenninger, Anja V. Gruszczyk, Seoeun Lee, Katarina A. S. Johansson, Javier Miralles Fusté, Yonghong Shi, S. Jordan Kerns, Laleh Arabanian, Gabriel Martinez Botella, Sofie Ekström, Jeremy Green, Andrew M. Griffin, Carlos Pardo-Hernández, Thomas A. Keating, Barbara Küppers-Munther, Nils-Göran Larsson, Cindy Phan, Viktor Posse, Juli E. Jones, Xie Xie, Simon Giroux, Claes M. Gustafsson, Maria Falkenberg. Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activity. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-08856-9

Image by julos on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Disfuncția mitocondrială accelerează îmbătrânirea scheletică, cu consecințe profunde asupra cartilajului de creștere

Un studiu publicat recent în Science Advances aduce o contribuție esențială la înțelegerea legătur...

O slujbă care îți menține creierul activ te-ar putea feri de Alzheimer

Păstrarea creierului ocupat cu activități complexe, plus un nivel ridicat de interacțiune socială, ar putea fi...

O anumită bacterie din intestin se corelează cu sindromul de intestin iritabil

Cercetătorii au observat o legătură între Brachyspira, un tip de bacterie din intestin, și sindromul de i...

Sunt metalele grele toxice? Oamenii de știință găsesc noi indicii surprinzătoare în drojdie
Conexiunea socială este încă subestimată ca factor relevant din punct de vedere medical
Utilizarea excesivă a smartphone-ului poate duce la pubertate timpurie
O nouă metodă de a identifica substanțele toxice din apa potabilă

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Noi indicii despre procesul de îmbătrânire al mitocondriilor

Înțelegerea procesului de îmbătrânire deschide noi direcții de cercetare, prin explorarea unor noi posibilit�...

Dieta mediteraneană și modularea funcției mitocondriale

Într-un studiu publicat în Experimental Gerontology Journal, autorii au revizuit cunoștințele actuale despre di...

Cercetătorii au găsit o cauză a bolii Parkinson

Boala Parkinson este o afecțiune cronică care afectează sistemul nervos central, ducând la simptome precum difi...

Mitocondria - cheia pentru menținerea sănătății și creșterea longevității

Antibioticele care țintesc mitocondriile ar putea promova prelungirea duratei de viață

Studiul mitocondriilor ar putea revoluționa tratamentul afecțiunilor cerebrale

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum