O nouă descoperire dezvăluie o legătură crucială între colesterol și progresia cancerului de sân

Cancerul mamar rămâne principala cauză de mortalitate prin cancer la femei la nivel global, iar formele metastatice sunt responsabile pentru peste 90% dintre decese. Subtipul triplu negativ (TNBC), care reprezintă aproximativ 15–20% dintre cazurile de cancer mamar, este deosebit de agresiv și lipsit de opțiuni terapeutice țintite, fiind refractar la terapiile endocrine și anti-HER2. În acest context, identificarea de noi ținte terapeutice pentru tratarea metastazelor este o prioritate. Studiul realizat la University of Illinois at Urbana-Champaign și publicat în 2025 a investigat modul în care metabolitul colesterolului, 27-hidroxicolesterolul (27HC), influențează microveziculele extracelulare secretate de neutrofile și contribuie la progresia tumorilor mamare.
Colesterolul este esențial pentru integritatea membranară și metabolismul lipidic, iar oxidarea sa generează oxisteroli cu activitate biologică, precum 27HC. Acest metabolit acționează ca un modulator selectiv al receptorilor estrogenici și ai receptorului hepatic X (LXR), având efecte complexe asupra proliferării și invaziei tumorale. Studii anterioare au arătat că 27HC poate stimula metastazarea cancerului mamar prin influențarea celulelor mieloide și inducerea unui fenotip imunosupresor în neutrofile. În paralel, microveziculele extracelulare (sEVs), cunoscute ca exozomi, sunt implicate în comunicarea intercelulară și pot transporta proteine, lipide, microARN-uri și alte molecule cu rol în remodelarea microambientului tumoral. Totuși, mecanismul prin care microveziculele extracelulare derivate din neutrofile expuse la 27HC favorizează metastazarea era necunoscut.

Despre studiu

Cercetătorii au analizat efectele microveziculelor provenite de la neutrofile tratate cu 27HC (denumite 27HC-sEVs) asupra celulelor de cancer mamar. Neutrofilele (Ly6G+) au fost izolate din măduva osoasă a șoarecilor BALB/c, tratate cu 27HC sau solvent (DMSO), iar sEV au fost purificate și caracterizate prin analiză nanoparticulară și citometrie în flux. Acestea au fost apoi administrate celulelor tumorale din linii murine de cancer mamar triplu negativ (4T1 și EMT6) și unei linii umane ER+ (MCF7), pentru a evalua modificările fenotipice și moleculare.

Studiul a combinat tehnici avansate de transcriptomică (RNA-Seq), secvențiere de microARN (small RNA-Seq), analize de coexpresie genică (WGCNA) și corelări bioinformatice cu date clinice din baza TCGA. În plus, efectele 27HC-sEV asupra rezistenței la chimioterapie au fost testate în modele tridimensionale de tumoro-sfere expuse la doxorubicină și paclitaxel.

Rezultate

1. Pierderea aderenței și dobândirea fenotipului stem-like

Celulele tratate cu 27HC-sEVs au pierdut rapid aderența la substrat, fenomen observat în special la 48–72 de ore după expunere. Analizele morfologice și citometrice au arătat că aceste celule nu erau predominant apoptotice, ci prezentau caracteristici de tranziție epitelio-mezenchimală (EMT). Expresia markerilor de pluripotență SOX2, OCT4 și NANOG a crescut semnificativ, în timp ce markerul de proliferare Ki67 a scăzut. Profilul CD24^neg/CD44⁺ și reducerea expresiei ALDH1A1 au indicat apariția unui subtip mezenchimal de celule stem canceroase.

2. Tranziția epitelio-mezenchimală și migrația crescută

Tratamentul cu 27HC-sEVs a modificat expresia genelor implicate în EMT: scăderea E-cadherinei (CDH1), creșterea N-cadherinei (CDH2) și a integrinei α5 (ITGA5). Celulele au dobândit o capacitate migratorie crescută în testele de invazie transmembranară, iar în culturi 3D au format tumoro-sfere mai mari și mai rezistente la chimioterapie.

3. Activarea căii WNT/β-catenină

Analiza transcriptomică a evidențiat 11.637 gene diferențial exprimate între grupurile tratate cu DMSO-sEVs și 27HC-sEVs. Genele din calea WNT/β-catenină au fost printre cele mai activate, cu creșterea expresiei CTNNB1, WNT5A, WNT9B și scăderea GSK3β, ceea ce favorizează acumularea nucleară a β-cateninei și activarea transcripției genelor implicate în pluripotență. Corelațiile realizate în baza de date TCGA au confirmat la pacienți o asociere pozitivă între expresia CYP27A1 (enzima care produce 27HC) și semnăturile EMT și stemness, precum și o corelație inversă cu CDH1.

4. Rolul microARN-urilor let-7 în reglarea fenotipului tumoral

Microveziculele 27HC-sEVs au prezentat o reducere marcată a microARN-urilor din familia let-7, comparativ cu sEV martor. Aceste microARN-uri au rol inhibitor asupra căii WNT și asupra expresiei genelor stemness. Neutrofilele tratate cu 27HC au prezentat, de asemenea, scăderi similare ale nivelurilor de let-7, ceea ce indică o reglare intracelulară prealabilă încărcării în sEV. Când cercetătorii au reintrodus mimici de let-7 în celulele canceroase, efectele 27HC-sEVs – pierderea aderenței, activarea WNT și expresia markerilor de pluripotență – au fost complet abolite.

5. Rezistența la chimioterapie și relevanța clinică

Celulele expuse la 27HC-sEVs au prezentat rezistență semnificativă la doxorubicină și paclitaxel, confirmând dobândirea unui fenotip stem-like și a unei proliferări lente. Aceste caracteristici sunt tipice celulelor care stau la baza recurenței și metastazelor în cancerul mamar.

Concluzii

Rezultatele arată că 27-hidroxicolesterolul modulează expresia microARN-urilor în neutrofile, ducând la eliberarea de microvezicule extracelulare care alterează profund comportamentul celulelor tumorale. Prin pierderea miR-urilor let-7, aceste microvezicule reactivează calea WNT/β-catenină, determină tranziția epitelio-mezenchimală, dobândirea unui fenotip stem-like și creșterea rezistenței la chimioterapie.

Aceste descoperiri oferă o nouă perspectivă asupra legăturii dintre metabolismul colesterolului și progresia cancerului mamar, sugerând că țintirea căii 27HC-neutrofile-sEV ar putea reprezenta o strategie promițătoare pentru prevenirea metastazelor și a recurenței terapeutice. Combinația dintre inhibitori ai 27HC, blocanți ai recrutării neutrofilelor și modulatori ai eliberării sau absorbției sEV ar putea deschide o nouă direcție în tratamentul cancerului mamar agresiv.