O nouă terapie combinată promițătoare pentru leucemia acută mieloidă: blocajul diferențierii celulare, țintit pe două căi distincte

Un studiu publicat în aprilie 2025 în revista Nature de către cercetători de la Ludwig Cancer Research, Universitatea Oxford, Harvard Medical School și alte instituții internaționale, propune o nouă strategie terapeutică pentru tratarea leucemiei acute mieloide (LAM). Această formă agresivă de cancer hematologic continuă să aibă o durată mediană de supraviețuire de doar 8,5 luni după diagnostic, în ciuda progreselor terapeutice recente.

Leucemia acută mieloidă este o boală genetic heterogenă, însă toate subtipurile ei prezintă un element comun: blocajul diferențierii celulelor progenitoare mieloide din măduva osoasă. Acest blocaj determină acumularea de celule imature în circulație, ceea ce afectează sever hematopoieza normală și duce la deficiențe majore în funcționarea sistemului imunitar și a altor sisteme biologice esențiale.

Un model de succes deja existent este tratamentul pentru leucemia promielocitară acută (APL), un subtip al LAM, tratat eficient cu acid retinoic și trioxid de arsen, ce forțează celulele leucemice să se diferențieze. Acest tratament duce la vindecare în circa 95% din cazuri de APL. Însă, pentru celelalte forme de LAM, nu exista până acum o abordare comparabilă.

Despre studiu

Coordonat de Yang Shi și Amir Hosseini de la Ludwig Oxford și Abhinav Dhall de la Harvard Medical School, studiul propune o terapie combinată inovatoare care acționează prin două mecanisme complementare:

• Inhibarea enzimei epigenetice LSD1 – un factor esențial în menținerea celulelor stem leucemice;

• Blocarea enzimei GSK3α/β, implicată în reglarea proliferării celulare prin calea de semnalizare WNT.

LSD1 a fost descoperită chiar de către Shi în 2004 și este suprapus exprimată în celulele LAM. Inhibarea ei poate induce diferențierea celulară, dar utilizarea în monoterapie s-a dovedit toxică în studii clinice.

Pentru a depăși acest obstacol, cercetătorii au testat sute de combinații medicamentoase pe celule leucemice de șoarece, identificând un sinergism remarcabil între inhibitori LSD1 și GSK3, combinație ce permite administrarea la doze mai mici și mai sigure.

Rezultate

Principalele constatări ale studiului includ:

• Inducerea diferențierii celulelor leucemice în mai multe subtipuri de LAM;

• Inhibarea proliferării acestor celule în culturi de laborator;

• Prelungirea semnificativă a supraviețuirii la șoareci xenogrefați cu celule umane de LAM;

• Selectivitate crescută pentru celulele leucemice, fără afectarea celor hematopoietice sănătoase – sugerând un profil de toxicitate redusă;

• Semnătura moleculară indusă de tratament corelează cu profilurile genetice ale pacienților cu LAM care au o evoluție mai favorabilă în timp.

Acest tratament pare să reconfigureze programul de expresie genică al celulelor, suprimând trăsăturile stem-like și promovând diferențierea – mecanism cu potențial aplicabil și altor cancere influențate de calea WNT.

Concluzii

Această terapie combinată propusă oferă o abordare complet nouă pentru deblocarea diferențierii celulare în LAM, cu beneficii potențiale semnificative în ceea ce privește eficiența și siguranța tratamentului.

Ambele medicamente sunt deja dezvoltate pentru uz uman, fiind testate în studii clinice, ceea ce facilitează lansarea unor studii clinice rapide pentru evaluarea eficienței acestei combinații la pacienții cu LAM.

„Descoperirile noastre oferă o bază solidă pentru testarea clinică a acestei combinații terapeutice, având în vedere că ambele inhibitoare sunt deja disponibile pentru uz uman,” a declarat prof. Yang Shi.

Implicații viitoare

• Lansarea de studii clinice de fază I/II pentru testarea combinației LSD1 + GSK3i;

• Evaluarea eficienței în subtipuri genetice specifice de LAM;

• Posibilă extindere a abordării la alte forme de cancer ce implică semnalizarea WNT sau blocaje de diferențiere celulară;

• Crearea de biomarkeri predictivi pentru selecția pacienților care ar beneficia cel mai mult de acest tratament.