O singură genă remodelează percepția durerii prin semnalizarea poliaminelor

Durerea cronică afectează aproximativ unul din cinci adulți și constituie principala cauză de dizabilitate la nivel global. Deși sensibilizarea nociceptorilor și circuitele centrale sunt recunoscute ca elemente cheie, mecanismele moleculare rămân insuficient înțelese. Poliaminele - putrescină, spermină, spermidină - sunt metaboliți endogeni care pot modula funcția canalelor ionice și sunt implicați în stări dureroase inflamatorii. Însă până de curând, transportul membranar al acestor molecule la nivel neuronal era neclar.

Asocierea genetică dintre SLC45A4 și durerea cronică

Prin analiza GWAS pe 132.552 participanți din UK Biobank, cercetătorii au identificat o variantă missens (rs3739238) în cadrul genei SLC45A4 semnificativ asociată cu intensitatea durerii cronice. Rezultatele au fost replicate în alte cohorte largi, precum Million Veteran Program și FinnGen, unde direcția efectului a fost consistentă între populații. Analizele PheWAS au indicat că această variantă genetică este asociată cu multiple trăsături clinice, inclusiv dureri osteoarticulare, trăsături imunologice, metabolice și neurologice.

SLC45A4 este un transportor membranar de poliamine

Analizele de stabilitate termică și transport celular au demonstrat că SLC45A4 funcționează ca un transportor membranar nespecific de poliamine. Spd și Spm au indus cele mai mari schimbări în stabilitatea proteinei, iar studiile de captare radioactivă au arătat un transport optim la pH 7,5–8,5. Afinitatea pentru poliamine a urmat ordinea: cadaverină > putrescină > spermidină > spermină.

Structura SLC45A4 dezvăluită prin cryo-EM

Structura determinată prin cryo-EM (rezoluție 2.8–3.25 Å) arată că SLC45A4 conține 12 domenii transmembranare, cu o conformație inward-open, specifică familiei MFS. Un domeniu citoplasmatic inedit de 25,5 kDa („plug domain”) pătrunde în situsul de legare și autoinhibă transportorul prin interacțiuni multiple ionice și de tip cation–π. Această structură sugerează un mecanism de autoreglare și potențială similitudine cu mecanismele altor transportori de poliamine precum ATP13A2.

Expresia SLC45A4 în sistemul nervos senzitiv

Studiile transcriptomice și RT-qPCR au arătat o expresie predominantă în ganglionii rădăcinii dorsale și în măduva spinală (în special în cornul ventral). SLC45A4 este exprimată în toate subtipurile de neuroni senzoriali, inclusiv nociceptori peptidergici și nepeptidergici. Localizarea proteinei la nivelul membranei plasmatice a fost confirmată prin electroporare.

Eliminarea SLC45A4 afectează homeostazia poliaminelor

Șoarecii Slc45a4−/− prezintă modificări ale nivelelor de poliamine în ganglionii rădăcinii dorsale, măduva spinării și plasmă, cu creștere a putrescinei și scădere a spermidinei. Cu toate acestea, nu s-au observat modificări anatomice majore ale neuronilor senzoriali sau ale rețelelor nervoase periferice.

Modificări ale comportamentului legate de durere

Comportamentele motorii au fost îmbunătățite (rezistență crescută la rotarod), iar senzația termică a fost modificată: șoarecii KO au prezentat hiposensibilitate la căldură și preferință pentru temperaturi mai ridicate. Răspunsul la formalină a fost diminuat în prima fază, sugerând o scădere a excitabilității nociceptorilor implicați în detecția directă a algogenilor.

Analize electrofiziologice: excitabilitatea nociceptorilor

În neuronii IB4− (predominant peptidergici), excitabilitatea la stimuli peste prag a fost semnificativ redusă în absența SLC45A4, fără modificări în neuronii IB4+. Studiile ex vivo au confirmat că C-nociceptorii polimodali (C-MH) din KO răspund slab la stimuli termici și mecanici supraprag, în timp ce alte subtipuri neuronale au rămas intacte.

Concluzii

Studiul oferă dovezi robuste că SLC45A4 este un transportor neuronal de poliamine implicat în modularea excitabilității nociceptorilor și a percepției durerii. De asemenea, identifică o posibilă țintă moleculară pentru dezvoltarea de terapii inovatoare împotriva durerii cronice. Pierderea SLC45A4 afectează homeostazia poliaminelor, codificarea termică și comportamentele nociceptive, în special prin modularea C-nociceptorilor polimodali sensibili la căldură.