Oseltamivir și riscul evenimentelor neuropsihiatrice grave la copii și adolescenți

Un studiu realizat în cadrul Centrului Medical al Universității Vanderbilt și al Departamentului de Sănătate din Tennessee, publicat pe baza datelor Medicaid din Tennessee, a analizat în detaliu relația dintre administrarea oseltamivirului și riscul de evenimente neuropsihiatrice grave la copii și adolescenți. Cercetarea arată că, în contextul infecției gripale, utilizarea oseltamivirului este asociată cu o reducere semnificativă a riscului de evenimente neuropsihiatrice care necesită spitalizare, contrazicând îngrijorările istorice bazate pe rapoarte de caz.

• Studiul a inclus 692.295 de copii și adolescenți observați pe parcursul a 4 sezoane gripale.
• Au fost identificate 1.230 de evenimente neuropsihiatrice grave, în principal tulburări de dispoziție, comportament suicidar și crize epileptice.
• Infecția gripală în sine a crescut riscul de evenimente neuropsihiatrice.
• Tratamentul cu oseltamivir în timpul unui episod gripal a redus acest risc cu aproximativ 50% comparativ cu episoadele netratate.
• Riscurile au fost evaluate granular, la nivel de zi, folosind modele robuste care au integrat multiple covariate clinice și demografice.
• Sensibilitatea rezultatelor a fost confirmată prin numeroase analize suplimentare.

Context

Oseltamivir (Ebilfumin, Segosana, Sinflu, Tamiflu) este cel mai utilizat antiviral împotriva gripei, fiind prescris pe scară largă atât la copii, cât și la adulți. Deși date ample susțin eficacitatea sa în reducerea complicațiilor și duratei simptomelor, preocupările legate de posibile efecte adverse neuropsihiatrice au apărut în urma unor raportări post-marketing.

Aceste raportări au determinat actualizări ale etichetării medicamentului, însă ele nu se bazau pe studii epidemiologice controlate. În același timp, infecția gripală este ea însăși asociată cu crize epileptice, encefalită, tulburări cognitive acute și simptome psihiatrice, ceea ce complică interpretarea riscurilor atribuite antiviralului.

Studiile randomizate nu au evidențiat o asociere între oseltamivir și evenimente neuropsihiatrice, dar studiile observaționale anterioare au raportat rezultate inconsistene, în parte din cauza limitărilor metodologice. Noul studiu urmărește depășirea acestor limitări printr-un design detaliat și o măsurare precisă a expunerilor și rezultatelor.

Despre studiu

Designul studiului

Cercetătorii au construit o cohortă retrospectivă de copii și adolescenți cu vârste între 5 și 17 ani, înscriși în Tennessee Medicaid între 2016 și 2020. Au fost analizate date administrative, clinice și farmaceutice, cu urmărire pe parcursul fiecărei sezoane gripale, definite riguros în funcție de intensitatea infecțiilor confirmate.

Expuneri analizate

Fiecare zi de urmărire a fost clasificată într-una dintre cinci categorii:

• Gripă netratată – 10 zile de la diagnostic.
• Gripă tratată cu oseltamivir – zilele în care exista tratament în curs.
• Perioada posttratament – zilele rămase din intervalul de 10 zile după finalizarea celor 5 zile de tratament.
• Profilaxie cu oseltamivir – utilizare fără diagnostic de gripă.
• Fără expunere – nici gripă, nici oseltamivir.

Infecțiile gripale au fost identificate prin coduri ICD-10 de ambulatoriu, cu o valoare predictivă >85%. Expunerea la oseltamivir a fost determinată prin datele de farmacie, fiind foarte precisă datorită înregistrării riguroase a momentului eliberării medicamentului.

Definirea rezultatului

Evenimentele neuropsihiatrice grave au fost definite ca spitalizări care includeau un diagnostic neurologic sau psihiatric validat, precum:

• seizure sau encefalită,
• tulburări de dispoziție,
• halucinații sau psihoze,
• comportament suicidar,
• tulburări severe de somn, viziune sau echilibru.

Algoritmul diagnostic utilizat are o acuratețe de aproximativ 90% pentru identificarea acestor evenimente.

Analiza statistică

Riscurile relative ajustate au fost estimate folosind modele Poisson multivariabile, cu ajustări la nivel de persoană pentru:

• vârstă, sex, rasă/etnie, sezon gripal,
• comorbidități neurologice, psihiatrice și medicale,
• utilizarea ibuprofenului sau paracetamolului,
• istoric de îngrijire medicală,
• utilizarea anterioară a medicamentelor neurologice și psihiatrice.

O gamă extinsă de analize de sensibilitate a testat robustețea rezultatelor, inclusiv modele Cox, redefinirea expunerilor și rezultatelor, excluderi ale unor grupuri de pacienți și evaluarea influenței confuzorilor nemăsurați.

Rezultate

Caracteristicile cohortei

Cohorta a inclus 692.295 de copii și adolescenți, acumulând 19 688 320 săptămâni-persoane de urmărire. Au existat:

• 151.401 episoade de gripă,
• 1.230 evenimente neuropsihiatrice grave,
• 66,7% dintre episoadele de gripă au fost tratate cu oseltamivir.

Tipurile de evenimente

• Tulburările de dispoziție: 36,3%.
• Comportamente suicidare sau auto-vătămare: 34,2%.
• Crize epileptice: 13,7%.

În timpul episoadelor de gripă, crizele epileptice au devenit cel mai frecvent tip de eveniment, reflectând neuroinflamația asociată infecției virale.

Relația dintre oseltamivir și riscul neuropsihiatric

Rata generală a evenimentelor a fost de 6,25 per 100.000 săptămâni-persoane. În comparație cu episoadele de gripă netratate:

• Gripă tratată cu oseltamivir: raportul ratei de incidență ajustat = 0,53 (95% interval de încredere 0,33–0,88).
• Perioada posttratament: raportul ratei de incidență ajustat = 0,42 (95% interval de încredere 0,24–0,76).
• Profilaxie: raportul ratei de incidență ajustat = 0,10 (95% interval de încredere 0,03–0,32).
• Perioade fără gripă: raportul ratei de incidență ajustat = 0,08 (95% interval de încredere 0,06–0,11).

Analizele separate au arătat:

• o reducere marcată a evenimentelor neurologice (raportul ratei de incidență ajustat = 0,45),
• fără creșteri detectabile ale evenimentelor psihiatrice (raportul ratei de incidență ajustat = 0,80, interval de încredere larg).

În plus, evenimentele apăreau mai târziu în evoluția bolii la cei tratați comparativ cu cei netratați, sugerând un efect protector asupra neuroinflamației gripale.

Analize de sensibilitate

Toate modelele alternative au arătat rezultate aproape identice. Testele au demonstrat că:

• confuzorii nemăsurați ar trebui să fie de 3,2 ori mai puternici decât cei incluși pentru a invalida rezultatul;
• nu a existat nicio asociere între oseltamivir și apendicită (rezultat negativ de control);
• rezultatele nu au depins de clasificarea expunerii sau de sursa diagnosticului.

Interpretare

Infecția gripală în sine crește riscul de evenimente neuropsihiatrice, probabil prin mecanisme neuroinflamatorii, febră, confuzie metabolică și exacerbarea comorbidităților neurologice preexistente. Oseltamivirul, atunci când este administrat în primele zile ale infecției, pare să reducă aceste riscuri prin:

• scurtarea duratei simptomelor,
• limitarea replicării virale,
• reducerea inflamației sistemice și centrale,
• scăderea șanselor de progresie către encefalită sau convulsii febrile.

Studiul contrazice ipoteza conform căreia oseltamivirul ar crește riscul de evenimente psihiatrice și arată că majoritatea evenimentelor sunt neurologice și corelate cu severitatea infecției gripale, nu cu tratamentul.

Concluzii

Într-o cohortă mare, reprezentativă, tratamentul cu oseltamivir în timpul unui episod gripal a fost asociat cu o reducere de aproximativ 50% a riscului de evenimente neuropsihiatrice grave. Rezultatele susțin siguranța antiviralului și demonstrează rolul său protector împotriva complicațiilor neurologice ale gripei.

Aceste constatări sunt relevante pentru clinicieni, părinți și autoritățile sanitare, subliniind importanța administrării antivirale timpurii la copiii și adolescenții cu gripă.