Pazopanib îmbunătățește prognosticul la pacienții tineri cu sarcom Ewing multimetastatic

Sarcomul Ewing reprezintă aproximativ 40% dintre toate tumorile osoase maligne la copii și tineri și rămâne una dintre cele mai agresive forme de cancer osos. În timp ce terapiile multimodale actuale asigură o supraviețuire de până la 75% în formele localizate, pacienții cu boală osoasă primară multimetastatică au un prognostic rezervat, cu rate de supraviețuire mult sub 30%. În acest context, cercetătorii de la Mother and Child Institute din Varșovia (Polonia) au evaluat eficacitatea și siguranța pazopanibului, un inhibitor multi-kinazic antiangiogenic, administrat concomitent cu terapia standard, la copii și adolescenți diagnosticați cu sarcom Ewing osos multimetastatic între 2016 și 2024.
Prognosticul pacienților cu sarcom Ewing metastatic rămâne nefavorabil, în ciuda chimioterapiei intensive, radioterapiei și transplantului autolog de celule stem. Limitările terapiilor convenționale au determinat explorarea unor strategii terapeutice țintite, care acționează asupra căilor moleculare implicate în angiogeneză, proliferare tumorală și microambientul tumoral.

Pazopanib, aprobat inițial pentru carcinom renal avansat și sarcoame de țesuturi moi, inhibă receptorii VEGFR, PDGFR și c-KIT, blocând formarea de vase tumorale și reducând capacitatea celulelor maligne de a metastaza. Profilul său toxicologic favorabil și efectele promițătoare observate anterior în cazuri izolate de sarcom Ewing extraosos au justificat includerea sa în schema terapeutică de primă linie în combinație cu chimioterapia standard.

Despre studiu

Design și participanți

Analiza retrospectivă a inclus 11 pacienți (8 fete și 3 băieți), cu vârste între 4,7 și 17,5 ani (vârsta mediană 13,8 ani), toți cu diagnostic histologic confirmat de sarcom Ewing osos primar multimetastatic. Toți pacienții au fost tratați conform protocoalelor naționale (regimuri VIDE sau VDC/IE), în asociere cu pazopanib administrat oral pe durata întregului tratament și continuat ca terapie de întreținere cel puțin un an după finalizarea terapiei standard.

Dosele au fost ajustate în funcție de greutate:

• 200 mg/zi pentru 15–20 kg;
• 400 mg/zi pentru 20–30 kg;
• 600 mg/zi pentru 30–50 kg;
• 800 mg/zi pentru >50 kg sau >15 ani.

Zece pacienți (90,9%) au primit și radioterapie concomitentă, iar trei pacienți (≤14 ani) au efectuat chimioterapie cu doze mari urmată de transplant autolog de celule stem. Intervențiile chirurgicale au fost realizate la cinci pacienți, obținându-se margini negative în toate cazurile operate.

Evaluarea răspunsului și a toxicității

Răspunsul tumoral a fost monitorizat prin imagistică (CT, RMN, PET-CT) și evaluat conform criteriilor OMS: răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă sau boală progresivă. Toxicitatea a fost înregistrată conform standardelor CTCAE v4.0.

Pazopanibul a fost bine tolerat. Efectele adverse observate au fost hematologice ușoare (neutropenie tranzitorie, trombocitopenie) și gastrointestinale moderate (greață, disconfort abdominal, diaree) la șapte pacienți, gestionate simptomatic. Doza a fost redusă temporar la jumătate fără întreruperea tratamentului. Nu s-au raportat reacții alergice severe sau toxicități de grad înalt.

Rezultate

Toți pacienții au prezentat răspuns metabolic la PET-CT. După o perioadă mediană de urmărire de 2,6 ani (1,2–9,2 ani):

• 10 pacienți (90,9%) erau în viață la momentul analizei,
• 6 dintre aceștia continuau tratamentul de întreținere cu pazopanib,
• 1 pacient (9,1%) a prezentat progresie în timpul tratamentului,
• 2 pacienți (18,2%) au avut recurență,
• 1 pacient (9,1%) a decedat.

Estimările de supraviețuire la 2 ani au fost de 68,2% pentru supraviețuirea fără evenimente și 85,7% pentru supraviețuirea globală. Aceste rezultate depășesc semnificativ datele istorice pentru această categorie de pacienți, unde supraviețuirea globală este adesea sub 40%.

Interpretare

Rezultatele sugerează că integrarea precoce a pazopanibului în schema de primă linie poate crește rata de răspuns și poate îmbunătăți prognosticul pe termen scurt al pacienților tineri cu sarcom Ewing multimetastatic. Administrarea concomitentă cu radioterapia și chimioterapia pare a avea un efect sinergic, posibil prin:

• normalizarea tranzitorie a vaselor tumorale, ceea ce îmbunătățește oxigenarea și sensibilitatea la radiații;
• inhibarea angiogenezei și a formării de nișe metastatice noi;
• facilitarea livrării chimioterapiei în masa tumorală prin creșterea perfuziei tisulare.

Prin blocarea VEGFR și PDGFR, pazopanibul nu doar inhibă creșterea tumorală, ci și potențează eficiența terapiilor convenționale. În plus, efectele imunomodulatoare observate în alte tipuri de cancer - cum ar fi reducerea celulelor imunosupresoare și creșterea infiltrării limfocitelor CD8+ - sugerează că asocierea cu imunoterapia (de exemplu, inhibitori de checkpoint imun) ar putea reprezenta o direcție promițătoare pentru viitor.

O altă linie de cercetare o constituie combinarea pazopanibului cu inhibitori ai receptorului IGF-1R, având în vedere rolul critic al acestei căi în patogeneza sarcomului Ewing. Deși răspunsurile la monoterapie sunt adesea limitate, asocierea țintelor complementare - angiogeneză și proliferare - ar putea amplifica efectele antitumorale.

Implicații și perspective

Rezultatele studiului indică faptul că pazopanibul este sigur și eficient în combinație cu tratamentele standard la copii și adolescenți, fără toxicități severe și cu o tolerabilitate superioară celei observate la adulți. Administrarea timpurie, concomitentă cu chimioterapia și radioterapia, pare să ofere un avantaj clar în controlul bolii și în supraviețuire.

Deși numărul redus de pacienți și caracterul retrospectiv al studiului limitează generalizarea concluziilor, aceste date susțin includerea pazopanibului în strategiile terapeutice de primă linie pentru pacienții cu sarcom Ewing multimetastatic. Este necesară confirmarea rezultatelor prin studii clinice prospective și randomizate la scară mai largă.

Concluzii

Pazopanibul, prin profilul său antiangiogenic și toxicitatea redusă, reprezintă o opțiune terapeutică viabilă pentru pacienții tineri cu sarcom Ewing osos primar multimetastatic. Administrat concomitent cu chimioterapia și radioterapia, medicamentul a demonstrat răspunsuri clinice remarcabile și o supraviețuire globală superioară datelor istorice. În absența unor terapii curative pentru formele metastatice extinse, integrarea precoce a terapiilor țintite, precum pazopanibul, ar putea redefini managementul acestei boli devastatoare.